徐進(jìn),劉夢(mèng)琳,張道培,張懷亮

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/河南省眩暈病診療中心/河南省中醫(yī)藥大學(xué)眩暈病研究所,河南 鄭州 450000;2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300000

前庭性偏頭痛是臨床常見(jiàn)的、具有遺傳傾向的、以反復(fù)發(fā)作頭暈或眩暈、可伴惡心、嘔吐或/和頭痛為主要癥狀的一種慢性、致殘性疾病[1]。研究顯示,前庭性偏頭痛是發(fā)作性前庭綜合征的常見(jiàn)病因之一[2],可發(fā)生于任何年齡,女性多見(jiàn),在眩暈疾病譜中前庭性偏頭痛占10%左右[3]。

前庭性偏頭痛屬于中醫(yī)“眩暈病”范疇,中醫(yī)在眩暈的發(fā)作期或發(fā)作間期診治方面都具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院張懷亮教授從事中醫(yī)腦病臨床工作40余年,在繼承經(jīng)典的基礎(chǔ)上,拓展了“少陽(yáng)三焦”理論[4],在此理論的指導(dǎo)下治療內(nèi)科雜病及婦科、兒科疾病,收到了良好的效果。在眩暈病的辨證施治方面,他提出三焦郁阻是前庭性偏頭痛發(fā)作的關(guān)鍵病機(jī),自擬柴芩溫膽湯治療本病,臨床療效顯著。本研究采用中西醫(yī)結(jié)合方案,評(píng)價(jià)柴芩溫膽湯聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪與單用鹽酸氟桂利嗪膠囊治療前庭性偏頭痛的臨床療效,取得了令人滿意的結(jié)果,并分析了可能的作用機(jī)制,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2020年12月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眩暈門診明確診斷的66例前庭性偏頭痛患者,中醫(yī)辨證為三焦郁阻證,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組34例和對(duì)照組32例。治療組男 9例,女25例;年齡21～54(39.55±7.00)歲;病程3～24(14.80±3.76)個(gè)月;合并高血壓6例,糖尿病3例,腦卒中2例。對(duì)照組男4例,女28例;年齡20～53(37.98±7.50)歲;病程2～19(11.60±2.35)個(gè)月;合并高血壓8例,糖尿病3例,冠心病1例,腦卒中1例。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2018年第3版國(guó)際頭痛疾病分類,前庭性偏頭痛(VM)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)眩暈病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《腫瘤中醫(yī)診療指南》(2008年)[6]。辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002版)[7]中眩暈的辨證分型,并結(jié)合張懷亮教授經(jīng)驗(yàn),制定三焦郁阻證的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)頭暈或眩暈;(2)惡心或嘔吐痰涎,或咽干口苦,口中黏膩不爽;(3)舌質(zhì)紅或舌質(zhì)黯或有瘀斑,或舌下脈絡(luò)迂曲;(4)舌苔白膩或黃膩;(5)脈弦或弦滑或弦滑數(shù)。符合以上5條者可辨證為三焦郁阻證。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)不符合上述前庭性偏頭痛西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證不屬于三焦郁阻證的眩暈患者;(2)合并呼吸、循環(huán)、肝腎、血液等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;(3)合并精神異常者;(4)頻繁嘔吐及拒服中藥者;(5)妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療,口服鹽酸氟桂利嗪膠囊(商品名:西比靈,西安楊森制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:5 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H10930003),10 mg·d-1,臨睡前頓服。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予柴芩溫膽湯,劑型為中藥顆粒劑(由四川新綠色藥業(yè)提供),每日1劑,早晚分兩次溫開(kāi)水沖服,療程為4周。

1.5 檢測(cè)方法采集患者肘靜脈血液標(biāo)本,室溫自然凝10～20 min,3 000 r·min-1離心10 min,離心半徑10 cm,離心后收集上清,將血清編碼放至-80 ℃冰箱保存,統(tǒng)一采用由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的人白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)酶聯(lián)免疫分析試劑盒(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA),檢測(cè)患者治療前后血清中 IL-6、CGRP、ET-1 水平,試驗(yàn)操作步驟嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6 觀察指標(biāo)比較兩組患者治療前后IL-6、CGRP、ET-1水平,眩暈復(fù)發(fā)次數(shù)、眩暈復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間及眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory,DHI)評(píng)分、中醫(yī)證候積分。采用DHI對(duì)患者因眩暈而導(dǎo)致社會(huì)功能障礙的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià),分?jǐn)?shù)越高,表示眩暈對(duì)患者影響越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后IL-6、CGRP、ET-1水平比較治療前,兩組患者IL-6、CGRP、ET-1水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組患者CGRP、ET-1水平低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后IL-6、CGRP、ET-1水平比較

2.2 兩組患者治療后眩暈情況比較治療后觀察組患者眩暈復(fù)發(fā)次數(shù)、眩暈復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間均少于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后眩暈情況比較

2.3 兩組患者治療前后DHI評(píng)分比較治療前,兩組患者DHI評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者DHI評(píng)分均顯著降低,觀察組患者DHI評(píng)分低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后DHI評(píng)分比較 分)

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療前,兩組患者中醫(yī)證候積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分均下降,觀察組積分明顯低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.5 不良反應(yīng)在治療期間,兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),且治療前后血常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)異常,說(shuō)明柴芩溫膽湯具有一定安全性。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未闡明前庭性偏頭痛的發(fā)病機(jī)制,主要有皮質(zhì)擴(kuò)步抑制、遺傳基因、神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道、三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)等幾種假說(shuō)。然而每種學(xué)說(shuō)均無(wú)法完全解釋前庭性偏頭痛的臨床癥狀[8-9]。前庭性偏頭痛的治療參考了偏頭痛的綜合管理模式,發(fā)作期治療以曲坦類藥物為主,預(yù)防治療以鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥為主,以減少發(fā)作頻率、降低嚴(yán)重程度[10],但確切療效及不良反應(yīng)限制了臨床使用。

《素問(wèn)·陰陽(yáng)離合大論》曰:“太陽(yáng)為開(kāi),陽(yáng)明為闔,少陽(yáng)為樞。”首次提出“少陽(yáng)為樞”的概念。張懷亮教授認(rèn)為,“少陽(yáng)為樞”是指少陽(yáng)位居半表半里,在氣機(jī)上下升降、表里出入及疾病的傳變等方面具有樞紐的意義。少陽(yáng)經(jīng)絡(luò)在人體身側(cè)的循行,主要由手少陽(yáng)三焦經(jīng)與足少陽(yáng)膽經(jīng)循環(huán)相接完成,其相互絡(luò)屬的臟腑皆為“少陽(yáng)樞紐”重要環(huán)節(jié)。張懷亮教授認(rèn)為,六腑之一的三焦,位居軀殼之內(nèi),臟器之外,為一腔之大腑,其外應(yīng)腠理,內(nèi)鄰諸臟,是臟腑之間空隙相互連通所形成的通道?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論》云:“三焦者,決瀆之官,水道出焉?！笔茄云錇檫\(yùn)行水液之道路?！峨y經(jīng)·三十八難》云:“所以腑有六者,謂三焦也。有原氣之別焉,主持諸氣?！笔茄云錇樵?dú)膺\(yùn)行的通路,而相火生于命門之火,上寄于心包絡(luò),下寄于腎,與君火息息相通,手厥陰心包絡(luò)與手少陽(yáng)三焦相表里,相火由心包絡(luò)而出,循三焦通達(dá)五臟六腑,四肢百骸,以發(fā)揮溫煦臟腑、主持氣化之職[11]。故三焦具有運(yùn)行水液、通行元?dú)?、游行相火、?lián)絡(luò)臟腑之功?！吨胁亟?jīng)·論三焦虛實(shí)寒熱生死順逆脈證之法》云:“三焦總領(lǐng)五臟六腑、營(yíng)衛(wèi)經(jīng)絡(luò),內(nèi)外左右上下之氣也;三焦通,則內(nèi)外左右上下皆通也,其于周身灌體,和內(nèi)調(diào)外,榮左養(yǎng)右,導(dǎo)上宣下,莫大于此者也……三焦之氣和,則五臟六腑皆和,逆則皆逆[12]?！币蚱渑c少陽(yáng)的生理功能特性一致,張懷亮教授統(tǒng)稱之為“少陽(yáng)三焦”。

在病理狀態(tài)下,少陽(yáng)三焦通道不暢,氣機(jī)郁遏,水液代謝失常,相火敷布失司,則易滋生氣滯、痰飲、火熱、肝風(fēng)、瘀血等病理產(chǎn)物。張懷亮教授臨證時(shí)發(fā)現(xiàn),前庭性偏頭痛患者眩暈發(fā)作之時(shí),常表現(xiàn)為視物旋轉(zhuǎn)、站立不穩(wěn)、嘔惡痰涎,多有口苦、咽干,或伴有頭痛,脈多弦滑。視物旋轉(zhuǎn)、站立不穩(wěn)為風(fēng)邪振搖,嘔吐痰涎或胃內(nèi)容物為痰飲上犯,口苦咽干為內(nèi)有郁熱,頭部搏動(dòng)樣頭痛是火邪上擾清竅,而眩暈治療時(shí)應(yīng)用活血化瘀藥物常收到滿意的療效。由此可知,瘀血亦為眩暈的致病因素之一。因此,眩暈的發(fā)生與風(fēng)、痰、瘀、熱關(guān)系密切,而風(fēng)、痰、瘀、熱的產(chǎn)生源于三焦通道郁阻所致。張懷亮教授指出,和少陽(yáng)、祛痰濕、理氣血是前庭性偏頭痛三焦郁阻證的基本治法,柴芩溫膽湯是其基本方。本方由小柴胡湯、溫膽湯、活絡(luò)效靈丹及天麻鉤藤飲加減而來(lái),組方為柴胡、黃芩、半夏、陳皮、枳實(shí)、茯苓、當(dāng)歸、丹參、白芍、天麻、鉤藤、石決明。小柴胡湯疏利三焦、調(diào)達(dá)上下、和暢氣機(jī)、宣暢相火,溫膽湯上下分消、祛痰化濕,當(dāng)歸、丹參養(yǎng)血活血、祛瘀通絡(luò);再佐以天麻、鉤藤、石決明平肝熄風(fēng),白芍則助養(yǎng)血平肝之功,全方協(xié)同共除風(fēng)、痰、熱、瘀諸邪,眩暈?zāi)讼?/p>

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為,前庭性偏頭痛的發(fā)作主要與下丘腦激活關(guān)系密切,當(dāng)下丘腦激活后,三叉神經(jīng)尾核隨之被激活,這導(dǎo)致三叉神經(jīng)節(jié)的激活以及CGRP的釋放。CGRP參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)傷害性輸入、介導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥。當(dāng)CGRP與受體結(jié)合時(shí),突觸后神經(jīng)元放電增加,導(dǎo)致眩暈及偏頭痛的發(fā)生[13]。目前,CGRP受體拮抗劑受到越來(lái)越多學(xué)者的重視,已經(jīng)為偏頭痛的治療開(kāi)辟了新的道路[14]。IL-6是由單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等對(duì)IL-1和少量TNF-α起反應(yīng)時(shí)合成的細(xì)胞因子,有多種生物活性,包括介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等。人體內(nèi)IL-6血清水平上升可以導(dǎo)致多種炎癥性疾病,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、克羅恩病等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),IL-6能增加硬腦膜疼痛傳入的敏感性,從而參與偏頭痛患者頭痛發(fā)作[15]。ET-1是一種 21-氨基酸肽,由血管內(nèi)皮細(xì)胞和身體許多其他細(xì)胞產(chǎn)生[16]。有學(xué)者認(rèn)為,前庭性偏頭痛先兆是由ET-1 觸發(fā)的。這一假設(shè)是基于前庭性偏頭痛發(fā)作早期血漿ET-1水平升高的報(bào)告以及 ET-1 作用于皮質(zhì)表面能導(dǎo)致皮質(zhì)擴(kuò)散去極化,這是發(fā)生前庭性偏頭痛的潛在電生理現(xiàn)象[17]。

本研究對(duì)中醫(yī)證候積分、DHI評(píng)分、眩暈復(fù)發(fā)次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分析,治療后兩組均顯著改善,且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組,說(shuō)明柴芩溫膽湯在改善前庭性偏頭痛患者整體的臨床癥狀方面具有顯著優(yōu)勢(shì),優(yōu)于單純西藥治療。治療后,兩組血清 CGRP 及 IL-6水平均顯著下降,且觀察組CGRP的水平降低更加明顯。治療后,對(duì)照組ET-1水平無(wú)明顯下降,而觀察組ET-1水平明顯下降,提示鹽酸氟桂利嗪對(duì)ET-1水平變化無(wú)改善作用,而柴芩溫膽湯在改善ET-1方面存在積極作用。

綜上所述,以少陽(yáng)三焦理論為指導(dǎo),應(yīng)用柴芩溫膽湯治療三焦郁阻型前庭性偏頭痛患者臨床療效顯著,能夠減少眩暈復(fù)發(fā)次數(shù)及眩暈復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間,明顯改善患者生活質(zhì)量,其作用機(jī)制可能與降低血清CGRP、ET-1水平有關(guān)。