陳洪建,黃麗萍,楊倩,艾沖沖,王常斌,李元彧,盧文博

(山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院,國家藥品監(jiān)督管理局生物材料器械安全性評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 物理測試評價(jià)中心,山東 濟(jì)南 250101)

生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械的發(fā)展對人體健康的幫助越來越大,而醫(yī)療器械中的高分子材料往往具有:(1)無過敏反應(yīng),不會與血液或體液發(fā)生反應(yīng);(2)具有優(yōu)異的生物相容性,無致畸變作用;(3)良好的機(jī)械性能;(4)良好的回彈性、耐磨性;(5)易于加工成所需要的復(fù)雜的形狀等優(yōu)點(diǎn)[1-4]。

在眾多的醫(yī)療器械中,導(dǎo)管占有很高的比例,常見醫(yī)用導(dǎo)管所使用的高分子材料有聚氯乙烯、聚氨酯、硅橡膠、聚乙烯、聚丙烯等[5-6]。其中,聚氨酯、硅橡膠是最為常用的醫(yī)用導(dǎo)管原材料[7]。聚氨酯最早由德國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并逐漸開始應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域[8],目前,聚氨酯已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械行業(yè),如介入導(dǎo)管、人工心臟瓣膜、人造血管、人造皮膚、醫(yī)用敷料、骨科材料、可降解聚氨酯、聚氨酯控制藥物釋放等,在醫(yī)療器械領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用為重大疾病的醫(yī)治做出了重要的貢獻(xiàn)。硅橡膠是一種產(chǎn)量大,應(yīng)用范圍廣的合成材料,因其優(yōu)良的力學(xué)性能、耐腐蝕性好、易加工、生物相容性好的特點(diǎn),可作為與人體經(jīng)常接觸的材料使用,如用于腦外科、泌尿科等[9-11]。

醫(yī)用聚氨酯憑借其優(yōu)異的材料性能,被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械行業(yè),并繼續(xù)在聚合物生物材料中發(fā)揮重要作用。但現(xiàn)有的聚氨酯材料還不能完全滿足臨床應(yīng)用的要求,作為血液長期接觸的材料,聚氨酯的生物穩(wěn)定性和生物相容性仍不能取得令人滿意的臨床效果[12]。同樣,硅橡膠因其優(yōu)良的材料力學(xué)性能、生物活性差和良好的耐腐蝕性,可以長時(shí)間置入人體內(nèi)而無不良的排異反應(yīng)。但是由于硅橡膠表面的疏水性等特征易于細(xì)菌黏附,使其容易引發(fā)人體組織的感染[13]。除此之外,在長期植入人體內(nèi)后,聚氨酯和硅橡膠材料能否始終保持良好的力學(xué)性能也是備受關(guān)注的問題。

不同類型的血管內(nèi)導(dǎo)管在治療時(shí)留置在體內(nèi)的時(shí)間也不盡相同,例如中心靜脈導(dǎo)管(CVC)可留置2周～4周,經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)留置時(shí)間不超過1年,輸液港(PORT)導(dǎo)管可長期使用,適合6個(gè)月以上的治療需要[14-15]。長時(shí)間處于血液環(huán)境中的導(dǎo)管受水合作用的影響,可能會導(dǎo)致導(dǎo)管力學(xué)性能的下降,從而無法保證臨床使用時(shí)器械的安全性和有效性。

目前,導(dǎo)管自身的水合狀態(tài)對其力學(xué)性能影響的相關(guān)研究仍少有涉及,且在YY0285.1—2017[16]的標(biāo)準(zhǔn)中,“峰值拉力”試驗(yàn)明確規(guī)定應(yīng)考慮導(dǎo)管水合這一試驗(yàn)因素。標(biāo)準(zhǔn)中要求“浸泡臨床預(yù)期使用時(shí)間”,未明確導(dǎo)管的浸泡時(shí)間,這對于長期留置的血管內(nèi)導(dǎo)管來說缺乏檢驗(yàn)的現(xiàn)實(shí)意義。因此研究水合條件對血管內(nèi)導(dǎo)管力學(xué)性能的影響,對指導(dǎo)企業(yè)生產(chǎn)及臨床使用具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。選用醫(yī)用硅橡膠導(dǎo)管和聚氨酯導(dǎo)管,研究水合條件對血管內(nèi)導(dǎo)管力學(xué)性能的影響。

1 力學(xué)性能影響因素研究

1.1 實(shí)驗(yàn)原理

在本次研究中基于YY0285.1—2017中的水合試驗(yàn)方法,并以YY0285.1—2017中附錄B“峰值拉力試驗(yàn)”為依據(jù)。

臨床意義上的水合作用:水合后的有效長度大于水合前有效長度的1%,或水合后外徑大于等于水合前外徑10%的狀態(tài)[16]。

峰值拉力試驗(yàn)原理:將被測導(dǎo)管固定在拉力試驗(yàn)儀上,使用合適的夾具夾持導(dǎo)管,以毫米標(biāo)距為20 mm/min的單位應(yīng)變速率進(jìn)行拉伸,直至導(dǎo)管分離成兩段或多段,記錄拉伸過程中導(dǎo)管的峰值拉力[16]。

1.2 浸泡時(shí)間對峰值拉力的影響

針對導(dǎo)管在溶液中的浸泡時(shí)間這一變量來設(shè)計(jì)相關(guān)實(shí)驗(yàn),分析不同浸泡時(shí)間對醫(yī)用導(dǎo)管峰值拉力的影響。

1.2.1 導(dǎo)管尺寸變化率

每一實(shí)驗(yàn)組選取5個(gè)樣品,首先測量浸泡前實(shí)驗(yàn)導(dǎo)管的長度和外徑,然后再將導(dǎo)管浸入(37±2)℃的水中保持2 h,1 d,3 d,7 d,15 d,30 d,90 d,180 d后,再次測量導(dǎo)管的長度和外徑。

通過表1～2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),我們可以看出,浸泡后導(dǎo)管長度變化率范圍為0%～0.60%,導(dǎo)管外徑變化率范圍為0%～1.39%,均低于標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的有效長度1%和外徑變化率10%的要求,呈現(xiàn)出臨床意義上的非水合性。

表1 導(dǎo)管長度變化率 單位:%

1.2.2 導(dǎo)管峰值拉力

按照YY0285.1—2017中附錄B進(jìn)行實(shí)驗(yàn),將未浸泡以及浸泡2 h,1 d,3 d,7 d,15 d,30 d,90 d,180 d后的被測導(dǎo)管固定在拉力試驗(yàn)儀上進(jìn)行試驗(yàn),記錄斷裂時(shí)導(dǎo)管的峰值拉力。取每一實(shí)驗(yàn)組5個(gè)樣品的峰值拉力的平均值作為最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果,從圖 1中可以看出:

(1)浸泡時(shí)間對不同材料血管內(nèi)導(dǎo)管峰值拉力的影響差異較大。與硅橡膠導(dǎo)管相比,浸泡時(shí)間對聚氨酯導(dǎo)管峰值拉力的影響較顯著,在浸泡2 h～180 d時(shí)間段,隨著浸泡時(shí)間的增長,聚氨酯導(dǎo)管的峰值拉力呈現(xiàn)減小的趨勢;硅橡膠導(dǎo)管的峰值拉力比較穩(wěn)定,隨著浸泡時(shí)間的增長,未出現(xiàn)明顯的波動。

(2)在浸泡2 h～1 d時(shí)間段,聚氨酯導(dǎo)管的峰值拉力達(dá)到最大值。

(3)浸泡后聚氨酯導(dǎo)管和硅橡膠導(dǎo)管的峰值拉力均遠(yuǎn)大于標(biāo)準(zhǔn)中要求的最小力值要求。依據(jù)YY0285.1—2017標(biāo)準(zhǔn),外徑≥1.85 mm的導(dǎo)管,其最小峰值拉力為15 N[16],本次實(shí)驗(yàn)中導(dǎo)管的最小峰值拉力平均值為81 N,為標(biāo)準(zhǔn)要求最小值的5.4倍。

圖1 浸泡時(shí)間對導(dǎo)管峰值拉力的影響

1.3 浸泡介質(zhì)對峰值拉力的影響

在本次研究中選用水、模擬血液溶液和PBS溶液,按照YY0285.1—2017中的水合試驗(yàn)方法,并按照YY0285.1—2017中附錄B“峰值拉力試驗(yàn)”進(jìn)行實(shí)驗(yàn),分析不同浸泡介質(zhì)對醫(yī)用導(dǎo)管峰值拉力的影響。

1.3.1 導(dǎo)管尺寸變化率

每一實(shí)驗(yàn)組選取5個(gè)樣品,首先測量浸泡前實(shí)驗(yàn)導(dǎo)管的長度和外徑,然后再將導(dǎo)管浸入(37±2)℃的水、模擬血液和PBS溶液中保持一定時(shí)間后,再次測量導(dǎo)管的長度和外徑。浸泡后導(dǎo)管長度和外徑的變化率如表1和表2所示,從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,經(jīng)過在三種浸泡介質(zhì)中浸泡后,導(dǎo)管長度和外徑的變化率均低于臨床意義上水合時(shí)標(biāo)準(zhǔn)中要求的變化率,呈現(xiàn)出臨床意義上的非水合性。

表2 導(dǎo)管外徑變化率 單位:%

1.3.2 導(dǎo)管峰值拉力

將浸泡2 h,1 d,3 d,7 d,15 d,30 d,90 d,180 d后的被測導(dǎo)管固定在拉力試驗(yàn)儀上進(jìn)行試驗(yàn),記錄拉伸過程中導(dǎo)管的峰值拉力。

圖2 浸泡介質(zhì)對聚氨酯導(dǎo)管峰值拉力的影響

圖3 浸泡介質(zhì)對硅橡膠導(dǎo)管峰值拉力的影響

取每一實(shí)驗(yàn)組5個(gè)樣品的峰值拉力的平均值作為最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果,從圖 2和圖 3中可以看出:

(1)不同的浸泡介質(zhì)對血管內(nèi)導(dǎo)管的峰值拉力無明顯影響;浸泡時(shí)間和浸泡介質(zhì)對硅橡膠導(dǎo)管的峰值拉力均無明顯影響;與浸泡介質(zhì)相比,浸泡時(shí)間對聚氨酯導(dǎo)管峰值拉力的影響較顯著。

(2)不同浸泡介質(zhì)浸泡后聚氨酯導(dǎo)管和硅橡膠導(dǎo)管的峰值拉力均遠(yuǎn)大于標(biāo)準(zhǔn)中要求的最小力值要求。其中聚氨酯導(dǎo)管在水中浸泡后的峰值拉力為81～108 N,在模擬血液溶液和PBS溶液中浸泡后的峰值拉力分別為81～109 N和82～109 N;硅橡膠導(dǎo)管在水中浸泡后的峰值拉力為113～117 N,在模擬血液和PBS溶液中浸泡后的峰值拉力分別為112～116 N和112～117 N,依據(jù)YY0285.1—2017標(biāo)準(zhǔn)的要求,外徑≥1.85 mm的導(dǎo)管,其最小峰值拉力為15 N[16],本次實(shí)驗(yàn)中導(dǎo)管的最小峰值拉力平均值為81 N,為標(biāo)準(zhǔn)要求最小值的5.4倍。

2 結(jié)論

文章基于YY0285.1—2017中水合性試驗(yàn)和峰值拉力試驗(yàn)的測試方法,分析了水合條件對血管內(nèi)導(dǎo)管力學(xué)性能的影響規(guī)律,針對不同浸泡時(shí)間和浸泡介質(zhì)下的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了對比分析。主要結(jié)論如下:

(1)浸泡時(shí)間對不同材料血管內(nèi)導(dǎo)管峰值拉力的影響差異較大。與硅橡膠導(dǎo)管相比,浸泡時(shí)間對聚氨酯導(dǎo)管峰值拉力的影響較顯著,在浸泡2 h～180 d時(shí)間段,隨著浸泡時(shí)間的增長,聚氨酯導(dǎo)管的峰值拉力呈現(xiàn)減小的趨勢;硅橡膠導(dǎo)管的峰值拉力比較穩(wěn)定,隨著浸泡時(shí)間的增長,未出現(xiàn)明顯的波動。但浸泡后聚氨酯導(dǎo)管和硅橡膠導(dǎo)管的峰值拉力均遠(yuǎn)大于YY0285.1—2017中要求的最小峰值拉力[16]。

(2)在浸泡時(shí)間2 h～1 d時(shí)間段,聚氨酯導(dǎo)管的峰值拉力到達(dá)生產(chǎn)企業(yè)所要求的最佳力學(xué)性能,但隨著浸泡時(shí)間的增長,其峰值拉力出現(xiàn)減小趨勢。所以生產(chǎn)企業(yè)在制定產(chǎn)品使用說明書時(shí),應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品臨床使用的具體情況,充分驗(yàn)證浸泡時(shí)間對導(dǎo)管力學(xué)性能的影響。

(3)標(biāo)準(zhǔn)ISO 10555-1 ADM1:2017中將浸泡時(shí)間已改為“保持(37±2)℃至相應(yīng)的臨床使用時(shí)長或至少2 h”,所以生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行型式試驗(yàn)驗(yàn)證和制定使用說明書時(shí),不能將浸泡時(shí)間均制定為2 h,應(yīng)結(jié)合臨床使用充分驗(yàn)證浸泡時(shí)間這一影響因素,確保其安全使用性。

(4)文章浸泡時(shí)間最長時(shí)間選為180 d,浸泡介質(zhì)選為水、模擬血液溶液和PBS溶液,不能充分涵蓋所有水合條件對血管內(nèi)導(dǎo)管力學(xué)性能的影響,生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品臨床使用的復(fù)雜情況,選定適宜的水合條件進(jìn)行試驗(yàn)。