柏 媛, 李 麗, 和 瑾, 吳 濤, 李梅華

(云南省昆明市第一人民醫(yī)院, 云南 昆明 650000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)臨床特征為持續(xù)漸進(jìn)性呼吸困難、不完全可逆性氣流受限,其發(fā)病率約為8.2%,5年內(nèi)病死率約為50%[1,2]。隨著病情進(jìn)展可引起二氧化碳潴留,致使Ⅱ型呼吸衰竭發(fā)生,血清因子可參與COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭發(fā)生過(guò)程[3]。因而血清因子可能作為評(píng)估患者病情及預(yù)后的潛在指標(biāo)。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)屬于炎性介質(zhì),可調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng),參與COPD發(fā)生過(guò)程[4]。白細(xì)胞介素-17(IL-17)屬于典型炎性因子類物質(zhì),且與COPD等呼吸道系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。呼出氣一氧化氮(FeNO)濃度變化可反映COPD病情嚴(yán)重程度[6]。目前HMGB1、IL-17、FeNO與COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭相關(guān)性研究較少,本研究探討COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO濃度,并分析其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2021年1月至2022年12月本院收治的100例COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者作為觀察組,另選取同期COPD未合并呼吸衰竭患者60例作為對(duì)照組,選取同期健康體檢者60例作為健康組。觀察組:男59例、女41例,年齡60～76(68.02±2.61)歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～26(22.85±0.85)kg/m2,平均動(dòng)脈壓75～92(83.65±2.73)mmHg,吸煙史20例,飲酒史19例,COPD病程2～10(6.20±1.18)年,合并癥:糖尿病20例、高血壓27例;COPD分級(jí):Ⅲ級(jí)56例、Ⅳ級(jí)44例。對(duì)照組:男35例、女25例,年齡62～75(68.74±2.08)歲,BMI 19～26(23.01±0.92)kg/m2,平均動(dòng)脈壓75～94(84.32±3.01)mmHg,吸煙史12例,飲酒史11例,COPD病程1～10(6.09±1.07)年,合并癥:糖尿病12例、高血壓16例;COPD分級(jí):Ⅲ級(jí)33例、Ⅳ級(jí)27例。健康組:男38例、女22例,年齡61～75(68.19±2.19)歲,BMI 19～27(22.93±1.03)kg/m2,平均動(dòng)脈壓75～93(83.96±2.81)mmHg,吸煙史15例,飲酒史14例。各組一般資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn);符合Ⅱ型呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)血?dú)夥治鲎C實(shí);機(jī)械通氣時(shí)間>48h;依從性良好者;認(rèn)知功能、言語(yǔ)溝通正常者;簽署知情協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn):閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥;合并間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核、肺部腫瘤者;入組前兩周使用抗生素、抗菌藥物治療者;伴有嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者。

1.3方 法

1.3.1治療方法:觀察組、對(duì)照組研究對(duì)象入院后予以常規(guī)治療。抗生素:依據(jù)常見致病菌類型、耐藥流行趨勢(shì)選擇抗生素;支氣管擴(kuò)張劑:靜脈滴注氨茶堿注射液0.25g,1次/d;祛痰藥:靜脈滴注注射用鹽酸氨溴索30mg,1次/d。依據(jù)住院28d預(yù)后情況分為病死者、存活者。

1.3.2收集臨床資料:采用問(wèn)卷調(diào)查方式收集受試者臨床資料,包括性別、年齡、BMI、COPD病程、Ⅱ型呼吸衰竭病程、急性加重次數(shù)、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、pH值、氧分壓(PO2)、二氧化碳分壓(PCO2)、心率、急性生理和慢性健康狀況(APACHEⅡ)評(píng)分。APACHEⅡ包括急性生理、慢性健康、年齡,總分為70分,評(píng)分越高表明病情越危重。

1.3.3檢測(cè)外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO濃度:健康組于體檢當(dāng)日,觀察組、對(duì)照組于入院時(shí),分別采集空腹靜脈血5mL離心后取血清,置于-80℃冰箱保存。采用ELISA法檢測(cè)血清HMGB1、IL-17水平,上海酶聯(lián)生物公司提供IL-17檢測(cè)試劑盒,上海江萊生物科技有限公司提供HMGB1檢測(cè)試劑盒,檢測(cè)儀器為Bio-Rad 550型酶標(biāo)儀(美國(guó)Bio-Rad公司)。采用SUNVOU納庫(kù)倫呼出氣一氧化氮分析儀(無(wú)錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)FeNO濃度。

1.4觀察指標(biāo):①比較各組外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO濃度,并分析HMGB1、IL-17與FeNO相關(guān)性。②比較不同預(yù)后患者外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO濃度,分析COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后影響因素。③交互作用分析HMGB1、IL-17、FeNO交互作用對(duì)COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的影響。④分析入院時(shí)HMGB1、IL-17、FeNO對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1各組外周血HMGB1、IL-17及FeNO比較:觀察組外周血HMGB1、IL-17及FeNO高于對(duì)照組、健康組(P<0.05),對(duì)照組外周血HMGB1、IL-17及FeNO高于健康組(P<0.05)。見表1。

表1 各組外周血HMGB1 IL-17及FeNO比較

2.2外周血HMGB1、IL-17與FeNO的相關(guān)性分析:相關(guān)系數(shù)分析可知,COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者外周血HMGB1、IL-17與FeNO呈正相關(guān)(P<0.05)。見圖1。

圖1 外周血HMGB1、IL-17與FeNO的相關(guān)性

2.3不同預(yù)后患者臨床資料比較:不同預(yù)后患者性別、年齡、BMI、COPD病程、Ⅱ型呼吸衰竭病程、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C、pH值、PO2、PCO2及心率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),病死者急性加重次數(shù)≥2次比例、APACHEⅡ評(píng)分、外周血HMGB1、IL-17與FeNO均高于存活者(P<0.05)。見表2。

表2 不同預(yù)后患者臨床資料比較

2.4COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的Lasso-Logistic回歸分析:本研究納入100例COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者(病死者26例,存活者74例),經(jīng)Lasso回歸,22個(gè)因素精簡(jiǎn)為5個(gè)較為重要的影響因素(急性加重次數(shù)≥2次、APACHEⅡ評(píng)分、外周血HMGB1、IL-17與FeNO),見圖2。以COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后為因變量(存活者=0,病死者=1),將Lasso篩選出的5個(gè)影響因素:急性加重次數(shù)(<2次=1,≥2次=2)、APACHEⅡ評(píng)分(按實(shí)際值賦值)、HMGB1(按實(shí)際值賦值)、IL-17(按實(shí)際值賦值)、FeNO(按實(shí)際值賦值)作為自變量,多因素Logistic回歸分析顯示,急性加重次數(shù)≥2次比例、APACHEⅡ評(píng)分、外周血HMGB1、IL-17與FeNO均為COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

圖2 Lasso回歸模型篩選影響COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的相關(guān)因素

表3 COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析

2.5FeNO與外周血HMGB1、IL-17交互作用對(duì)COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的影響:以FeNO>50.12ppb、HMGB1>7.31μg/L、IL-17>72.15ng/L為暴露,否則為非暴露,分析FeNO與外周血HMGB1、IL-17交互作用對(duì)COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的影響。以FeNO、HMGB1均無(wú)暴露為參比,結(jié)果顯示,當(dāng)高FeNO、高HMGB1同時(shí)處于暴露狀態(tài)的病死者風(fēng)險(xiǎn)為9.429倍,聯(lián)合暴露增強(qiáng)了病死者風(fēng)險(xiǎn);以FeNO、IL-17均無(wú)暴露為參比,結(jié)果顯示,當(dāng)高FeNO、高IL-17同時(shí)處于暴露狀態(tài)的病死者風(fēng)險(xiǎn)為6.200倍,聯(lián)合暴露增強(qiáng)了病死者風(fēng)險(xiǎn)。見表4。

表4 FeNO與外周血HMGB1 IL-17交互作用對(duì)COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的影響

2.6外周血HMGB1、IL-17及FeNO對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值:以病死者為陽(yáng)性,存活者為陰性,繪制ROC曲線分析可知,外周血HMGB1、IL-17及FeNO預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC分別為0.810(0.719～0.881)、0.800(0.708～0.873)、0.836(0.748～0.902),建立HMGB1、IL-17及FeNO聯(lián)合預(yù)測(cè)的Logistic模型,結(jié)果顯示,HMGB1、IL-17及FeNO聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC為0.938(0.871～0.976),進(jìn)一步對(duì)各預(yù)測(cè)方案預(yù)測(cè)價(jià)值比較顯示,HMGB1、IL-17及FeNO聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC明顯較單獨(dú)指標(biāo)高(P<0.05)。見圖3,表5。

圖3 HMGB1、IL-17及FeNO預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC曲線

表5 HMGB1 IL-17及FeNO對(duì)COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

COPD發(fā)病機(jī)制與內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、氣道炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷有關(guān),肺部感染、低氧血癥可引起肺小動(dòng)脈痙攣,增加血流阻力,誘發(fā)肺部動(dòng)脈血管重塑,進(jìn)而引起Ⅱ型呼吸衰竭,HMGB1可經(jīng)旁分泌、內(nèi)分泌途徑,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞合成大量炎性因子,擴(kuò)大炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng),促使多器官組織損傷[7]。本研究結(jié)果顯示,觀察組外周血HMGB1水平高于對(duì)照組、健康組,且對(duì)照組高于健康組,提示HMGB1水平升高可能促進(jìn)COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭發(fā)生。HMGB1釋放至細(xì)胞外可激活炎性通路,促進(jìn)炎性因子生成,加重體內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn),并以趨化因子形成,促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移,引起呼吸道病理變化,損傷呼吸道上皮細(xì)胞,影響患者肺功能,并可引起氣道平滑肌增生、纖維化,致使呼吸功能減退,促進(jìn)呼吸衰竭發(fā)生[8]。IL-17可刺激肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞等生成炎性細(xì)胞因子,放大級(jí)聯(lián)反應(yīng),引起肺組織炎性反應(yīng),加重肺部損傷程度[9]。本研究結(jié)果顯示,觀察組外周血IL-17水平高于對(duì)照組、健康組,且對(duì)照組高于健康組,提示IL-17水平升高可能引起成纖維細(xì)胞分化、增殖障礙,進(jìn)而促進(jìn)Ⅱ型呼吸衰竭發(fā)生。由此推測(cè)IL-17水平升高可激活炎性細(xì)胞釋放炎性因子,造成呼吸道肺泡上皮損傷,引起肺部換氣功能障礙。FeNO屬于無(wú)創(chuàng)性評(píng)估氣道炎性的方法,可用于診斷肺部疾病,嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥與FeNO濃度密切相關(guān),同時(shí)FeNO是由多種炎性細(xì)胞分泌產(chǎn)生,可參與呼吸道上皮細(xì)胞損傷過(guò)程,且與肺部感染嚴(yán)重程度有關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示,觀察組FeNO高于對(duì)照組、健康組,且對(duì)照組高于健康組,且HMGB1、IL-17與FeNO呈正相關(guān),提示HMGB1、IL-17、FeNO可共同參與COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程。其原因可能為HMGB1可促進(jìn)炎性因子表達(dá),放大炎性反應(yīng);IL-17可激活Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答,促進(jìn)炎性因子生成,進(jìn)而提高FeNO濃度。

Lasso回歸屬于一種變量篩選方法,其在原有損失函數(shù)基礎(chǔ)上增加懲罰回歸系數(shù)λ,隨著λ值增大,部分自變量回歸系數(shù)收縮至0,可提高模型的可解釋性,多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步篩選獨(dú)立預(yù)測(cè)變量建立模型,本研究結(jié)果顯示,急性加重次數(shù)≥2次比例、APACHEⅡ評(píng)分、HMGB1、IL-17與FeNO為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。急性加重次數(shù)增加、APACHEⅡ評(píng)分升高可增加COPD患者預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。交互作用是指一個(gè)因素不同水平之間反應(yīng)量差異依賴于其他因素的水平變化,本研究的新發(fā)現(xiàn)在于FeNO、HMGB1高表達(dá)同時(shí)處于暴露狀態(tài)的COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者病死風(fēng)險(xiǎn)為9.429倍,即FeNO、HMGB1同時(shí)高表達(dá)可增加預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);FeNO、IL-17高表達(dá)同時(shí)處于暴露狀態(tài)的COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者病死風(fēng)險(xiǎn)為6.200倍,即FeNO、IL-17同時(shí)高表達(dá)可增加預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能在于HMGB1、IL-17、FeNO高表達(dá)者體內(nèi)炎性反應(yīng)程度較高,氣道損傷程度較為嚴(yán)重,致使患者預(yù)后不良。本研究采用ROC分析發(fā)現(xiàn)HMGB1、IL-17、FeNO聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC高于單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測(cè),證實(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)效能更佳。

綜上所述,COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO濃度升高,聯(lián)合檢測(cè)其水平可提高對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。