于國慧, 張諾琪, 張欣媛, 任文帥, 王亞玲

(1.河北醫(yī)科大學(xué), 河北 石家莊 050000 2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科, 河北 石家莊 050000)

由于近些年人民社會(huì)生活方式的改變及其生活水平的提升,使得心血管疾病的患病率日益增加,而且心血管疾病會(huì)對(duì)人體造成很大危害,因此患者的死亡率也較高,目前我國每年死于心血管疾病的人口數(shù)超過250萬。大量研究表明chemerin與眾多心血管疾病有很強(qiáng)的相關(guān)性,多種不同種類的心血管疾病患者血清中的chemerin含量均有升高[1],提示chemerin可能對(duì)心血管疾病的產(chǎn)生和發(fā)展造成一定影響。因而,本研究就chemerin在多種心血管疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 Chemerin概述

Chemerin主要從脂肪組織產(chǎn)生,產(chǎn)生的方式為自分泌或旁分泌,它是脂肪因子家族中新的成員被命名為趨化素,名字的來源是因?yàn)樗汹吇准?xì)胞的作用。Chemerin是由Rarres2基因編碼,人體中是163個(gè)氨基酸所構(gòu)成的前驅(qū)蛋白,是一種能夠調(diào)節(jié)脂肪分化的新型脂肪因子,又叫做維甲酸受體反應(yīng)蛋白2[2],具有趨化作用、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)胰島素敏感性、促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)脂肪生成和脂肪細(xì)胞代謝、參與成骨細(xì)胞生成、促進(jìn)鈣流動(dòng)等多種作用[3]。Chemerin在多種器官、組織、細(xì)胞中均有表達(dá),包括肝臟、腎、腎上腺、肺、胰腺、皮膚、胎盤等器官,chemerin主要在白色脂肪、棕色脂肪這兩種脂肪組織中表達(dá)且在前者的表達(dá)量比后者多,在巨噬細(xì)胞、未成熟的樹突狀細(xì)胞及一些其他抗原呈遞細(xì)胞中chemerin高表達(dá),另外chemerin在淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中也有表達(dá)。大量的臨床研究證明,chemerin與包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)等在內(nèi)的多種心血管疾病之間有著很強(qiáng)的相關(guān)性,提示了解chemerin參與這些心血管疾病產(chǎn)生和進(jìn)一步發(fā)展的作用機(jī)制很有意義。

2 Chemerin與心血管疾病

2.1Chemerin與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化:冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈粥樣硬化中的能對(duì)人體健康造成的威脅最大的一種疾病,近些年的研究成果認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是由于血管壁對(duì)內(nèi)皮和內(nèi)膜受損所產(chǎn)生的的炎癥-纖維增生性反應(yīng)。研究表明chemerin可能通過以下幾個(gè)方面影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生和發(fā)展。

2.1.1Chemerin與內(nèi)皮細(xì)胞:研究顯示chemerin可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化和功能障礙[4]。動(dòng)脈粥樣硬化以血管內(nèi)皮損傷為起點(diǎn),脂質(zhì)異常沉積為發(fā)展,逐步形成粥樣斑塊。多種不同因素的刺激都能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)水平升高,稱為內(nèi)皮細(xì)胞的活化,是動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生過程中的第一步。有研究指出,chemerin能通過激活NF-κB、IL-1β等促炎轉(zhuǎn)錄因子和炎性介質(zhì),協(xié)同增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附因子,參與活化內(nèi)皮細(xì)胞。Chemerin還能通過MAPK通路誘導(dǎo)人體微血管內(nèi)皮細(xì)胞生成活性氧,同時(shí)減少一氧化氮的產(chǎn)生,從而使得內(nèi)皮細(xì)胞原有的功能紊亂,進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮的正常修復(fù),甚至還能導(dǎo)致血管內(nèi)斑塊的不穩(wěn)定性增加,可見chemerin通過斑塊破裂、血栓生成等多種方式參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展[5]。研究表明,脂肪組織四周與其相近的粥樣硬化病灶的嚴(yán)重程度與該組織中表達(dá)chemerin的水平相關(guān),血清chemerin水平在冠狀動(dòng)脈病變患者體內(nèi)升高[6]。

2.1.2Chemerin與巨噬細(xì)胞:動(dòng)脈粥樣硬化病變中,早期的泡沫細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞源性的,由巨噬細(xì)胞吞噬了大量膽固醇形成的泡沫細(xì)胞聚集形成脂紋沉積于內(nèi)膜上,有研究表明chemerin能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的聚集和泡沫化[4]。巨噬細(xì)胞表面有CMKLR1受體存在,chemerin通過與CMKLR1受體作用進(jìn)而激活MAPK信號(hào)通路,從而活化巨噬細(xì)胞,并募集大量炎癥細(xì)胞向損傷部位聚集。Chemerin/CMKLR1結(jié)合后能促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌如CRP、IL-6和TNF-α等炎癥因子,這些因子又反過來刺激單核巨噬細(xì)胞的聚集,互相影響造成泡沫細(xì)胞大量堆積,加速了動(dòng)脈粥樣硬化這一過程的進(jìn)展。Chemerin能通過對(duì)人骨骼肌、心肌細(xì)胞的胰島素信號(hào)進(jìn)行調(diào)節(jié),降低其胰島素敏感性從而引發(fā)胰島素抵抗,加速脂質(zhì)在內(nèi)皮下的異常沉積形成泡沫細(xì)胞。而ChemR23/chemerin軸在動(dòng)脈粥樣硬化中的整體呈現(xiàn)出促炎作用,歸因于其在動(dòng)脈粥樣硬化病變中對(duì)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的聚集和對(duì)促炎性病變巨噬細(xì)胞表型的誘導(dǎo)[7]。Chemerin還能通過降低CD36和ABCA-1這兩種基因相對(duì)應(yīng)的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá),引起THP-1巨噬細(xì)胞內(nèi)脂滴的蓄積及泡沫細(xì)胞的形成。而巨噬細(xì)胞的聚集和泡沫化能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中粥樣斑塊的形成。

2.1.3Chemerin與血管平滑肌細(xì)胞:血管受到損傷時(shí),血管平滑肌細(xì)胞能夠降低伸縮蛋白的表達(dá),增加自身的遷移性和增殖性從而起到修復(fù)損傷的作用,當(dāng)血管平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)自身的遷移和增殖水平異常升高時(shí),就會(huì)促進(jìn)其遷入內(nèi)膜吞噬脂質(zhì)進(jìn)而變成肌源性泡沫細(xì)胞,這一過程能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展[4]。通過RNA干擾技術(shù)沉默chemerin,可以明顯的抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移同時(shí)還能提高該細(xì)胞的凋亡水平。利用慢病毒構(gòu)建chemerin基因缺陷性小鼠血管平滑肌細(xì)胞株,觀察發(fā)現(xiàn)chemerin具備促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用[8],該作用可能與p-JNK表達(dá)上調(diào)相關(guān)。表明chemerin可能通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2Chemerin與高血壓:高血壓是以生物體的體循環(huán)動(dòng)脈壓力增高為主要臨床特征的一種心血管綜合征。高血壓的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜現(xiàn)階段還沒有完全明確,目前的研究發(fā)現(xiàn)chemerin從以下幾方面參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2.2.1Chemerin與動(dòng)脈血管:Chemerin不管是作為chemerin-9還是全長重組肽,均能誘發(fā)離體動(dòng)脈(大鼠和人類)的收縮,從而加強(qiáng)內(nèi)皮素-1等已經(jīng)建立起的血管收縮劑的作用[9]。在內(nèi)皮細(xì)胞中,chemerin能提高活性氧含量,可以使得一氧化氮的生成量減少,進(jìn)而導(dǎo)致血管收縮。然而,chemerin-9引起收縮的全部能力只有在去除內(nèi)皮時(shí)才被揭示。提示chemerin可能與內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的受體相互作用以減少收縮或在chemerin的處置中發(fā)揮作用。Chemerin是血管平滑肌細(xì)胞中的有絲分裂原,當(dāng)注入小鼠時(shí),可以提高血壓[10]。這種增殖效應(yīng)可能影響高血壓患者血管的長期重塑。其次,動(dòng)脈的血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue,PVAT)參與動(dòng)脈血管血壓調(diào)節(jié),實(shí)驗(yàn)嚙齒類動(dòng)物和人的PVAT中均可發(fā)現(xiàn)chemerin和chemerin1受體[9]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)PVAT中chemerin的mRNA表達(dá)與血管旁脂肪的質(zhì)量存在正相關(guān),主動(dòng)脈中層的厚度也隨著PVAT中chemerin的mRNA表達(dá)提高的同時(shí)厚度增加,這些結(jié)果表明血管中chemerin的mRNA表達(dá)水平與血管中PVAT的含量存在正相關(guān)關(guān)系[11]。如果PVAT對(duì)chemerin有特異性作用,則由于血管平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)中chemerin合成及其受體表達(dá)的位置相近,使這一層血管在血壓調(diào)節(jié)中更具相關(guān)性。

2.2.2Chemerin與心臟功能:有研究證實(shí),血清chemerin水平和原發(fā)性高血壓患者心臟的左心室肥厚呈正相關(guān)。此外,chemerin還與原發(fā)性高血壓患者的左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室質(zhì)量有正相關(guān)性,這些現(xiàn)象說明chemerin可能參與了原發(fā)性高血壓患者左心室重構(gòu)的病理過程。Chemerin的mRNA在大鼠心臟中表達(dá),其中chemerin為負(fù)性收縮力,可以誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)胰島素抵抗[12]。Chemerin在腫瘤壞死因子α刺激下誘導(dǎo)小鼠心肌細(xì)胞凋亡[13]。研究發(fā)現(xiàn),炎性刺激可以上調(diào)心肌細(xì)胞中chemerin的表達(dá),chemerin能夠通過抑制Akt磷酸化以及增加caspase-9的裂解,直接誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[14]。目前尚不清楚chemerin對(duì)心臟的影響是直接作用于心臟還是來源于其他部位的繼發(fā)損害。

2.2.3Chemerin與交感神經(jīng)系統(tǒng):當(dāng)交感神經(jīng)異常激活時(shí),能夠通過體液代謝、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)等途徑引起血壓的升高及相關(guān)靶器官的損傷,對(duì)于高血壓的產(chǎn)生和進(jìn)一步發(fā)展都有著相當(dāng)重要的作用。在血管交感神經(jīng)中,chemerin通過激活chemerin1受體促進(jìn)電場刺激(EFS)誘導(dǎo)的腸系膜上動(dòng)脈收縮,而外源性chemerin-9能增強(qiáng)EFS誘導(dǎo)的動(dòng)脈收縮[9]。目前還不清楚中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否利用chemerin及其受體來調(diào)節(jié)血壓。但豬、牛、大鼠和人的大腦含有chemerin的mRNA和蛋白質(zhì)以及chemerin1和chemerin2的受體。

2.3Chemerin與心力衰竭:心力衰竭是因?yàn)樾募〉氖鎻埢蚴湛s功能受損,心臟排血量不足以維持組織代謝而引起的以體循環(huán)和肺循環(huán)功能障礙為主的綜合征。心力衰竭的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,現(xiàn)階段尚未完全明確,研究顯示chemerin可能從以下幾個(gè)方面對(duì)心力衰竭產(chǎn)生影響。研究表明,心力衰竭可能與離子缺陷、炎癥反應(yīng)和心肌重構(gòu)、免疫細(xì)胞失衡、心肌肥厚等有關(guān)[15],而chemerin影響心力衰竭主要體現(xiàn)在對(duì)心肌細(xì)胞的作用。有實(shí)驗(yàn)資料表明,chemerin刺激心肌細(xì)胞后會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大,另外chemerin還能對(duì)心肌細(xì)胞中線粒體的結(jié)構(gòu)和功能造成損傷,降低其線粒體酶的活性,該過程可以導(dǎo)致肥大的心肌中線粒體的功能障礙[16]。心肌肥大是心肌受到損傷后的一種典型的代償表現(xiàn),在一定程度上能夠提高心臟做功的能力,改善心肌的收縮功能,但是心肌長期肥大也會(huì)造成間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭[15]。有研究資料表明,即使低水平的心肌細(xì)胞凋亡,也能導(dǎo)致心力衰竭[17],而chemerin能通過降低AKT信號(hào)通路中Thr308磷酸化,增加caspase-9的裂解,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者的血清chemerin水平異常升高,血清chemerin水平與慢性心力衰竭患者的左室重構(gòu)也相關(guān)[18]。此外,血清chemerin水平還與老年慢性心力衰竭患者、慢性心力衰竭急性發(fā)作患者的預(yù)后有關(guān)?？梢姕y定血清chemerin水平有利于對(duì)心力衰竭的評(píng)估。

2.4Chemerin與心房顫動(dòng):心房顫動(dòng)是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)失常,是臨床上一種較為常見的心律失常的類型,嚴(yán)重危害了人體健康。目前對(duì)心房顫動(dòng)的具體發(fā)病機(jī)制還沒有完全闡明,近幾年研究仍在不斷更新,而目前chemerin參與心房顫動(dòng)的具體機(jī)制也還未完全明確。當(dāng)前普遍認(rèn)為心房顫動(dòng)的產(chǎn)生是由心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)、炎癥刺激、遺傳、氧化應(yīng)激反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的失衡等多種因素共同作用的結(jié)果[19]。其中結(jié)構(gòu)重構(gòu)指的是組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,而心肌纖維化是導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的一個(gè)重要因素。目前的實(shí)驗(yàn)表明[1],chemerin在通過激活CMKLR1引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加進(jìn)而收縮血管的同時(shí),又能分別激活MAPK-ERK1/2、PI3K/Akt、AMPK這三條通路,而這三條通路能導(dǎo)致心肌發(fā)生纖維化從而引起心房顫動(dòng)。此外chemerin還能作為生長因子誘導(dǎo)血管生成相關(guān)分子基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9和MMP-7促進(jìn)組織纖維化。臨床研究表明,血清chemerin水平的差異還能夠作為一種評(píng)估心房纖維化嚴(yán)重程度的無創(chuàng)性指標(biāo)[20]。這些研究均提示chemerin能通過促進(jìn)心肌纖維化參與心房顫動(dòng)的發(fā)生和發(fā)展。

3 結(jié) 語

Chemerin是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子,能通過對(duì)多種細(xì)胞、器官、系統(tǒng)等的影響導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。臨床研究資料也同樣表明血清chemerin水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)等心血管疾病有很強(qiáng)的相關(guān)性,但目前對(duì)于chemerin在多種心血管疾病中的影響機(jī)制仍未完全明確。相信通過深入研究chemerin對(duì)心血管疾病的作用機(jī)理,可以有效地指導(dǎo)心血管疾病的診斷和治療,期待在未來chemerin能夠?yàn)樵\治心血管疾病提供新的靶點(diǎn)。