張賢蘭 朱玉斐 曾云云 黃智昊 岑文昌 蘇珊

1廣州市胸科醫(yī)院腫瘤科（廣州 510095）；2廣州醫(yī)科大學(xué)（廣州 511495）

免疫治療是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療的重要手段，也是實(shí)現(xiàn)晚期腫瘤患者慢病化管理的關(guān)鍵［1］。然而，免疫治療對(duì)全人群的整體反應(yīng)性仍未達(dá)預(yù)期，需要探索新的聯(lián)合治療模式以提高免疫治療的效果。研究［2-5］表明，抗血管生成藥物可通過(guò)血管正?；孓D(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)，提高免疫應(yīng)答。恩度是一種內(nèi)源性泛靶點(diǎn)血管生成抑制劑，通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的KDR/Flk-1 酪氨酸磷酸化及抑制整合素和基質(zhì)金屬蛋白酶2，發(fā)揮抗血管生成作用［6］，在臨床上應(yīng)用廣泛［7-8］。但是，關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合免疫及化療在晚期NSCLC 患者中的數(shù)據(jù)卻極少。因此，本研究旨在評(píng)估此聯(lián)合模式在晚期NSCLC 患者的療效，尤其是一線(xiàn)治療患者人群中的療效及安全性，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2020年6月至2022年12月在廣州市胸科醫(yī)院24 例晚期NSCLC 患者的臨床數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的NSCLC 患者，TNM 分期為Ⅳ期；（2）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分（ECOG PS）0～2 分；（3）確診后至少接受過(guò) 2 個(gè)周期的化療聯(lián)合免疫及恩度治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）基線(xiàn)臨床資料不完整；（2）合并有其他惡性腫瘤；（3）有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如心、腎功能不全等。研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（胸醫(yī)倫理［2023］56 號(hào)）。

1.2 基線(xiàn)特征24 例患者均為男性，中位年齡為62.5（48～75）歲。一線(xiàn)治療17 例，二線(xiàn)治療5 例，三線(xiàn)治療2 例。有吸煙史21 例，無(wú)吸煙史3 例?；€(xiàn)腦轉(zhuǎn)移3 例，無(wú)腦轉(zhuǎn)移21 例。腺癌11 例，鱗癌10 例，腺鱗癌2 例，癌肉瘤1 例。驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者共2 例，22 例患者為陰性。ECOG 評(píng)分0～1 分21 例，2～3 分3 例。見(jiàn)表1。

1.3 方法

1.3.1 治療方法每例患者均持續(xù)輸注恩度（210 mg，第1-5 天），并靜脈滴注化療及免疫抑制劑，每3 周1 次為1 個(gè)周期。該方案持續(xù)進(jìn)行至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或者無(wú)法耐受的不良反應(yīng)，每?jī)蓚€(gè)周期進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)。所有患者均已知情并簽署同意書(shū)。

1.3.2 觀(guān)察指標(biāo)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀(guān)緩解率（ORR）。次要研究終點(diǎn)為疾病控制率（DCR）及安全性。不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）5.0 版本進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用Graph Pad Prism 9.0.0.121 軟件繪制生存曲線(xiàn)，mPFS 及ORR 采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行估計(jì)，并以95%可信區(qū)間（CI）報(bào)告，組間比較使用Log-rank 進(jìn)行分析。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2022年12月1日，入組的24 例患者中，PR 共11 例（45.8%），SD 共10 例（41.7%），PD 共3 例（12.5%），ORR 為45.8%，DCR 為87.5%。17 例一線(xiàn)治療患者中，療效為PR 10 例（58.8%），SD 6 例（35.3%），PD 1 例（5.9%），ORR 為58.8%，DCR 為94.1%；5 例二線(xiàn)治療患者中療效為PR 1 例，SD 3 例，PD 1 例；2 例三線(xiàn)治療患者療效分別為SD 和PD。

2.2 生存分析中位隨訪(fǎng)19.2 個(gè)月時(shí)，mPFS 為11個(gè)月（95%CI：8.722～13.278）。接受一線(xiàn)治療患者的mPFS 為11 個(gè)月（95%CI：9.782～12.218，圖1），6 個(gè)月和12 個(gè)月的PFS 率分別為82.4%和52.9%，且一線(xiàn)治療的ORR 為58.8%，DCR 為94.1%。單因素分析顯示，吸煙史、病理類(lèi)型、腦轉(zhuǎn)移、基因突變及ECOG 評(píng)分與mPFS 均無(wú)顯著相關(guān)性（表1）。

圖1 一線(xiàn)治療患者的PFS 生存曲線(xiàn)Fig.1 The PFS survival curve of first-line patients

表1 一線(xiàn)治療患者的臨床特點(diǎn)及mPFS 的單因素分析Tab.1 First-line patients cinical characteristic and single factor analysis of mPFS

2.3 安全性分析17 例一線(xiàn)治療患者中發(fā)生AEs共10 例（58.8%），其中有2 例（11.8%）發(fā)生了3-4 級(jí)不良事件，主要以血液毒性最常見(jiàn)；有8 例（47.1%）發(fā)生1-2 級(jí)不良事件，最常見(jiàn)的是血液毒性（17.6%）、皮膚瘙癢（17.6%）和肝毒性（5.9%）（表2）。

表2 一線(xiàn)治療的不良事件Tab.2 Adverse event of first-line therapy 例（%）

3 討論

免疫聯(lián)合化療是各大指南推薦的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC 的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療模式［9-10］。研究已表明，抗血管生成藥物可通過(guò)促進(jìn)異常的腫瘤血管正?；?，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答［11］。本研究通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療及免疫治療可顯著提高晚期NSCLC 患者的生存時(shí)間且安全性良好，為探索晚期NSCLC 聯(lián)合治療新模式提供了重要的臨床參考依據(jù)。

目前已上市的抗血管生成藥物主要有兩大類(lèi)：一類(lèi)是大分子單克隆抗體，如貝伐珠單抗；另一類(lèi)為小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如安羅替尼，阿帕替尼等。著名的IMpower150 研究結(jié)果顯示［12］：相對(duì)于單純的含鉑雙藥化療，貝伐珠單抗聯(lián)合免疫及化療顯著延長(zhǎng)了晚期NSCLC 患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間；此外，一項(xiàng)“去化療”的Ib 期臨床試驗(yàn)［13］結(jié)果顯示：血管靶向藥物安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線(xiàn)治療晚期NSCLC 患者，ORR 可達(dá)到72.7%。同時(shí)，對(duì)于既往免疫治療效果不佳的患者，安羅替尼聯(lián)合PD1 抑制劑也顯示出良好的療效［14］。上述臨床研究均提示，抗血管生成藥物可通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境來(lái)提高PD1 抑制劑的抗腫瘤療效。恩度是由我國(guó)自主研發(fā)的內(nèi)源性泛靶點(diǎn)血管生成抑制劑，其作用機(jī)制除了與傳統(tǒng)的單抗類(lèi)抗體，小分子TKI 抑制劑一樣，通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）誘導(dǎo)的KDR/Flk-1 酪氨酸磷酸化發(fā)揮抗血管生成作用外［13］，還可以通過(guò)抑制整合素和基質(zhì)金屬蛋白酶2，進(jìn)一步抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙和侵襲，達(dá)到徹底阻斷腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的目的。研究［15］已證實(shí)，足周期長(zhǎng)療程恩度聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期NSCLC，中位OS 可超過(guò)20 個(gè)月（P＜ 0.001）。但是，關(guān)于恩度聯(lián)合免疫及化療在晚期NSCLC 患者中的數(shù)據(jù)卻極少。因此，本研究的數(shù)據(jù)為恩度在臨床上聯(lián)合使用治療策略的推廣，提供了重要參考依據(jù)。

傳統(tǒng)的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗，在臨床上使用有極大的限制，容易引起大咯血等不良反應(yīng)，因此貝伐珠單抗被禁用于肺鱗癌患者；而其他的血管靶向藥物也慎用于中央型肺癌尤其是肺鱗癌患者。然而，既往的臨床研究顯示，恩度在晚期肺鱗癌患者中表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性，且不容易產(chǎn)生耐藥，近10年來(lái)在臨床上應(yīng)用廣泛［14］。在本研究中，有接近50%的入組患者為晚期肺鱗癌患者，在使用恩度聯(lián)合化療及免疫治療的過(guò)程中，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的咯血事件，進(jìn)一步驗(yàn)證恩度在中央型肺惡性腫瘤中使用的安全性。

除了較少的出血等不良事件外，與貝伐珠單抗及安羅替尼等抗血管生成藥物相比較，恩度發(fā)生其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也較小，其最常見(jiàn)的AE 為心臟毒性，多為輕度且安全可控［16］。在本研究中，絕大部分患者發(fā)生1-2 級(jí)不良反應(yīng)，主要為血液毒性、皮膚瘙癢及肝臟毒性，積極對(duì)癥處理后均可降低或恢復(fù)正常水平，均不影響繼續(xù)用藥。有1 例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，考慮與化療導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用有關(guān)?？傊鄬?duì)于其他抗血管生成類(lèi)藥物，恩度的毒副作用少，安全性可控。

綜上所述，化療聯(lián)合免疫及恩度治療方案使晚期NSCLC 患者獲得更大的生存獲益，且毒副反應(yīng)小并安全可控，表明該模式可作為晚期NSCLC患者的新治療策略。但本研究存在一定的局限性，樣本量較小且數(shù)據(jù)成熟度一般，缺乏平行對(duì)照組進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，相比于主要終點(diǎn)PFS，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)OS 率更能直觀(guān)反映長(zhǎng)期獲益的患者比例，未來(lái)還需大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索。同時(shí)，聯(lián)合治療藥物使用的劑量、給藥順序以及敏感人群的選擇仍然是一大挑戰(zhàn)。

【Author contributions】ZHANG Xianlan performed the experiments and wrote the article.ZHU Yufei performed the experiments.ZENG Yunyun，HUANG Zhihao and CEN Wenchang revised the article.SU Shan designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.