張賢蘭 朱玉斐 曾云云 黃智昊 岑文昌 蘇珊

1廣州市胸科醫(yī)院腫瘤科（廣州 510095）；2廣州醫(yī)科大學（廣州 511495）

免疫治療是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療的重要手段，也是實現晚期腫瘤患者慢病化管理的關鍵［1］。然而，免疫治療對全人群的整體反應性仍未達預期，需要探索新的聯合治療模式以提高免疫治療的效果。研究［2-5］表明，抗血管生成藥物可通過血管正?；?，逆轉微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)，提高免疫應答。恩度是一種內源性泛靶點血管生成抑制劑，通過阻斷血管內皮生長因子誘導的KDR/Flk-1 酪氨酸磷酸化及抑制整合素和基質金屬蛋白酶2，發(fā)揮抗血管生成作用［6］，在臨床上應用廣泛［7-8］。但是，關于重組人血管內皮抑制素（恩度）聯合免疫及化療在晚期NSCLC 患者中的數據卻極少。因此，本研究旨在評估此聯合模式在晚期NSCLC 患者的療效，尤其是一線治療患者人群中的療效及安全性，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2020年6月至2022年12月在廣州市胸科醫(yī)院24 例晚期NSCLC 患者的臨床數據。納入標準：（1）組織病理學或細胞學確診的NSCLC 患者，TNM 分期為Ⅳ期；（2）美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分（ECOG PS）0～2 分；（3）確診后至少接受過 2 個周期的化療聯合免疫及恩度治療。排除標準：（1）基線臨床資料不完整；（2）合并有其他惡性腫瘤；（3）有嚴重基礎疾病，如心、腎功能不全等。研究得到醫(yī)院倫理委員會批準（胸醫(yī)倫理［2023］56 號）。

1.2 基線特征24 例患者均為男性，中位年齡為62.5（48～75）歲。一線治療17 例，二線治療5 例，三線治療2 例。有吸煙史21 例，無吸煙史3 例?；€腦轉移3 例，無腦轉移21 例。腺癌11 例，鱗癌10 例，腺鱗癌2 例，癌肉瘤1 例。驅動基因突變陽性患者共2 例，22 例患者為陰性。ECOG 評分0～1 分21 例，2～3 分3 例。見表1。

1.3 方法

1.3.1 治療方法每例患者均持續(xù)輸注恩度（210 mg，第1-5 天），并靜脈滴注化療及免疫抑制劑，每3 周1 次為1 個周期。該方案持續(xù)進行至出現腫瘤進展或者無法耐受的不良反應，每兩個周期進行一次療效評價。所有患者均已知情并簽署同意書。

1.3.2 觀察指標采用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。主要研究終點為無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。次要研究終點為疾病控制率（DCR）及安全性。不良反應根據美國國立癌癥研究所常見不良事件常用術語標準（NCI CTCAE）5.0 版本進行評估。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 27.0軟件進行統(tǒng)計學分析，使用Graph Pad Prism 9.0.0.121 軟件繪制生存曲線，mPFS 及ORR 采用Kaplan-Meier 法進行估計，并以95%可信區(qū)間（CI）報告，組間比較使用Log-rank 進行分析。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效隨訪截止時間為2022年12月1日，入組的24 例患者中，PR 共11 例（45.8%），SD 共10 例（41.7%），PD 共3 例（12.5%），ORR 為45.8%，DCR 為87.5%。17 例一線治療患者中，療效為PR 10 例（58.8%），SD 6 例（35.3%），PD 1 例（5.9%），ORR 為58.8%，DCR 為94.1%；5 例二線治療患者中療效為PR 1 例，SD 3 例，PD 1 例；2 例三線治療患者療效分別為SD 和PD。

2.2 生存分析中位隨訪19.2 個月時，mPFS 為11個月（95%CI：8.722～13.278）。接受一線治療患者的mPFS 為11 個月（95%CI：9.782～12.218，圖1），6 個月和12 個月的PFS 率分別為82.4%和52.9%，且一線治療的ORR 為58.8%，DCR 為94.1%。單因素分析顯示，吸煙史、病理類型、腦轉移、基因突變及ECOG 評分與mPFS 均無顯著相關性（表1）。

圖1 一線治療患者的PFS 生存曲線Fig.1 The PFS survival curve of first-line patients

表1 一線治療患者的臨床特點及mPFS 的單因素分析Tab.1 First-line patients cinical characteristic and single factor analysis of mPFS

2.3 安全性分析17 例一線治療患者中發(fā)生AEs共10 例（58.8%），其中有2 例（11.8%）發(fā)生了3-4 級不良事件，主要以血液毒性最常見；有8 例（47.1%）發(fā)生1-2 級不良事件，最常見的是血液毒性（17.6%）、皮膚瘙癢（17.6%）和肝毒性（5.9%）（表2）。

表2 一線治療的不良事件Tab.2 Adverse event of first-line therapy 例（%）

3 討論

免疫聯合化療是各大指南推薦的驅動基因陰性晚期NSCLC 的一線標準治療模式［9-10］。研究已表明，抗血管生成藥物可通過促進異常的腫瘤血管正?；?，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而促進抗腫瘤免疫應答［11］。本研究通過回顧性分析發(fā)現，重組人血管內皮抑制素聯合化療及免疫治療可顯著提高晚期NSCLC 患者的生存時間且安全性良好，為探索晚期NSCLC 聯合治療新模式提供了重要的臨床參考依據。

目前已上市的抗血管生成藥物主要有兩大類：一類是大分子單克隆抗體，如貝伐珠單抗；另一類為小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如安羅替尼，阿帕替尼等。著名的IMpower150 研究結果顯示［12］：相對于單純的含鉑雙藥化療，貝伐珠單抗聯合免疫及化療顯著延長了晚期NSCLC 患者的無疾病進展時間；此外，一項“去化療”的Ib 期臨床試驗［13］結果顯示：血管靶向藥物安羅替尼聯合信迪利單抗一線治療晚期NSCLC 患者，ORR 可達到72.7%。同時，對于既往免疫治療效果不佳的患者，安羅替尼聯合PD1 抑制劑也顯示出良好的療效［14］。上述臨床研究均提示，抗血管生成藥物可通過影響腫瘤微環(huán)境來提高PD1 抑制劑的抗腫瘤療效。恩度是由我國自主研發(fā)的內源性泛靶點血管生成抑制劑，其作用機制除了與傳統(tǒng)的單抗類抗體，小分子TKI 抑制劑一樣，通過阻斷血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）誘導的KDR/Flk-1 酪氨酸磷酸化發(fā)揮抗血管生成作用外［13］，還可以通過抑制整合素和基質金屬蛋白酶2，進一步抑制血管內皮細胞的遷徙和侵襲，達到徹底阻斷腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長轉移的目的。研究［15］已證實，足周期長療程恩度聯合化療一線治療晚期NSCLC，中位OS 可超過20 個月（P＜ 0.001）。但是，關于恩度聯合免疫及化療在晚期NSCLC 患者中的數據卻極少。因此，本研究的數據為恩度在臨床上聯合使用治療策略的推廣，提供了重要參考依據。

傳統(tǒng)的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗，在臨床上使用有極大的限制，容易引起大咯血等不良反應，因此貝伐珠單抗被禁用于肺鱗癌患者；而其他的血管靶向藥物也慎用于中央型肺癌尤其是肺鱗癌患者。然而，既往的臨床研究顯示，恩度在晚期肺鱗癌患者中表現出了良好的安全性和有效性，且不容易產生耐藥，近10年來在臨床上應用廣泛［14］。在本研究中，有接近50%的入組患者為晚期肺鱗癌患者，在使用恩度聯合化療及免疫治療的過程中，并未發(fā)現嚴重的咯血事件，進一步驗證恩度在中央型肺惡性腫瘤中使用的安全性。

除了較少的出血等不良事件外，與貝伐珠單抗及安羅替尼等抗血管生成藥物相比較，恩度發(fā)生其他嚴重不良事件的風險也較小，其最常見的AE 為心臟毒性，多為輕度且安全可控［16］。在本研究中，絕大部分患者發(fā)生1-2 級不良反應，主要為血液毒性、皮膚瘙癢及肝臟毒性，積極對癥處理后均可降低或恢復正常水平，均不影響繼續(xù)用藥。有1 例患者出現Ⅳ度骨髓抑制，考慮與化療導致的細胞毒性作用有關?？傊鄬τ谄渌寡苌深愃幬?，恩度的毒副作用少，安全性可控。

綜上所述，化療聯合免疫及恩度治療方案使晚期NSCLC 患者獲得更大的生存獲益，且毒副反應小并安全可控，表明該模式可作為晚期NSCLC患者的新治療策略。但本研究存在一定的局限性，樣本量較小且數據成熟度一般，缺乏平行對照組進行療效評價，相比于主要終點PFS，長期隨訪數據OS 率更能直觀反映長期獲益的患者比例，未來還需大樣本臨床試驗進一步探索。同時，聯合治療藥物使用的劑量、給藥順序以及敏感人群的選擇仍然是一大挑戰(zhàn)。

【Author contributions】ZHANG Xianlan performed the experiments and wrote the article.ZHU Yufei performed the experiments.ZENG Yunyun，HUANG Zhihao and CEN Wenchang revised the article.SU Shan designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.