劉娜 王天道 余春柳 陳怡

海南省安寧醫(yī)院1檢驗(yàn)科，2精神科（?？?570206）

精神分裂癥是最常見的精神病性精神障礙，病情遷延反復(fù)，患者致殘率高，精神分裂癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的2-4 倍［1-2］。精神分裂癥通常發(fā)生在成年早期，其主要特征是伴有陽性和陰性癥狀，陽性癥狀包括幻覺、妄想和言語混亂等，陰性癥狀包括情感遲鈍、失語癥、意志缺失、社交障礙等，造成人體精神、身體衰弱［3-4］。目前臨床以控制、緩解患者精神癥狀為主要治療原則，給予抗精神病藥物治療可減少長期殘疾風(fēng)險(xiǎn)。盡管抗精神病藥物治療精神分裂癥的有效性已明確，但仍有部分患者治療后預(yù)后不良。早期評(píng)估精神分裂癥患者預(yù)后情況可指導(dǎo)臨床制定或及時(shí)更換治療方案，以便患者獲取更大臨床收益，但目前尚缺乏評(píng)估精神分裂癥患者預(yù)后的客觀手段。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的細(xì)胞類型，它們?cè)谏窠?jīng)元生理學(xué)的調(diào)節(jié)中起著重要作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷［5-6］。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是一種存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞骨架中的中間絲蛋白，可為神經(jīng)元提供功能和結(jié)構(gòu)維護(hù)，GFAP 蛋白參與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，這些功能對(duì)神經(jīng)突觸可塑性和反應(yīng)性星形神經(jīng)膠質(zhì)增生至關(guān)重要，GFAP 可作為星形膠質(zhì)細(xì)胞病理學(xué)和腦損傷的重要標(biāo)志物［7］。催乳素（PRL）水平升高是臨床常見的藥物副作用，目前研究顯示過量PRL 不僅與非精神疾病患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)，還與首發(fā)精神疾病患者的認(rèn)知加工速度受損關(guān)系密切［8］。基于既往研究，筆者推測(cè)PRL、GFAP 可能與精神分裂癥患者預(yù)后相關(guān)，但目前尚缺乏其關(guān)系的驗(yàn)證報(bào)道，鑒于此，筆者特開展研究探討該問題，以期為精神分裂癥的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性選取2020年1月至2022年1月海南省安寧醫(yī)院收治的128 例精神分裂癥患者為研究對(duì)象，其中男76 例、女52 例；年齡18～45 歲，平均（30.14 ± 6.29）歲。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，審批編號(hào)：2019-F602。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《世界生物精神病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（WFSBP）精神分裂癥生物治療指南》［9］中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首次發(fā)病、確診，且使用利培酮治療者；（3）患者及其家屬研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴情感性精神障礙或人格障礙；（2）伴頭部外傷史、癲癇病史、顱腦手術(shù)史者；（3）伴有重要臟器功能嚴(yán)重障礙、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。唬?）伴傳染性疾病、血液系統(tǒng)疾?。唬?）嚴(yán)重感染者；（6）伴神經(jīng)發(fā)育遲滯；（7）對(duì)治療藥物過敏者；（8）無法配合完成本研究者、自然失訪者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法給予患者利培酮，起始劑量為1 mg/d，1-2 周內(nèi)增加至6 mg/d 維持治療。

1.2.2 收集資料收集所有患者臨床資料，包括性別、年齡、民族、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、婚姻狀況、生育情況、受教育情況、居住地、職業(yè)、家族史、病程、起病形式。

1.2.3 血清PRL、GFAP、腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）測(cè)定治療前抽取患者靜脈血液3 mL，離心處理，收集血清，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定PRL、GFAP、BDNF、NGF。

1.2.4 近期預(yù)后評(píng)估情況持續(xù)治療12 個(gè)月后，根據(jù)陽性與陰性癥狀量表（PANSS）［10］、大體評(píng)定量表（GAS）［11］評(píng)分評(píng)價(jià)預(yù)后情況：將PANSS 評(píng)分減少＞ 50%、GAS 評(píng)分＞ 60 分記為預(yù)后良好，否則記為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素的分析采用多因素logistic 回歸模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥患者近期預(yù)后情況128 例精神分裂癥患者中，共有41 例（32.03%，41/128）預(yù)后不良，其余87 例（67.96%，87/128）預(yù)后良好。

2.2 預(yù)后不良組及預(yù)后良好組基本資料預(yù)后不良組及預(yù)后良好組患者性別、民族、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、婚姻狀況、生育情況、受教育情況、居住地、家族病史、病程、起病形式對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），預(yù)后不良組年齡、非在職占比均高于預(yù)后良好組（P＜ 0.05）。見表1。

表1 預(yù)后不良組及預(yù)后良好組基本資料比較Tab.1 Comparison of basic data between poor prognosis group and good prognosis group 例（%）

2.3 預(yù)后不良組及預(yù)后良好組血清BDNF、NGF、PRL、GFAP 水平比較預(yù)后不良組血清中BDNF、NGF 水平均低于預(yù)后良好組（P＜ 0.05）。預(yù)后不良組PRL、GFAP 水平均高于預(yù)后良好組（P＜ 0.05），見表2。

表2 預(yù)后不良組及預(yù)后良好組血清PRL、GFAP 情況Tab.2 Serum PRL and GFAP in poor prognosis group and good prognosis group ±s

表2 預(yù)后不良組及預(yù)后良好組血清PRL、GFAP 情況Tab.2 Serum PRL and GFAP in poor prognosis group and good prognosis group ±s

組別預(yù)后不良組預(yù)后良好組t值P值n 41 87 PRL（ng/mL）25.84 ± 3.85 22.36 ± 3.41 5.167 0.000 GFAP（pg/mL）1 256.35 ± 201.47 1 104.93 ± 182.31 4.238 0.000 BDNF（pg/mL）2 231.02 ± 247.54 2 395.57 ± 301.26 3.045 0.003 NGF（pg/mL）33.28 ± 5.23 36.34 ± 4.95 3.205 0.002

2.4 影響精神分裂癥患者預(yù)后的多因素分析以精神分裂癥患者預(yù)后情況為因變量（預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0），年齡、非在職占比、BDNF、NGF、PRL、GFAP 水平為自變量（賦值為原始數(shù)值），進(jìn)行Logistic 回歸分析（引入水準(zhǔn)0.05，排除水準(zhǔn)0.10），多因素分析顯示BDNF（OR=3.931，95%CI：1.618～9.555）、NGF（OR=3.861，95%CI：1.589～9.384）、PRL（OR=3.666，95%CI：1.508～8.909）、GFAP（OR=4.297，95%CI：1.768～10.444）水平是影響精神分裂癥患者預(yù)后的因素（P＜ 0.05）。見表3。

表3 影響精神分裂癥患者預(yù)后的多因素分析Tab.3 Analysis of multiple factors affecting prognosis of patients with schizophrenia

2.5 PRL、GFAP 預(yù)測(cè)精神分裂癥患者預(yù)后的價(jià)值ROC 曲線結(jié)果顯示，PRL、GFAP 及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)精神分裂癥患者預(yù)后的靈敏度分別為70.73%（95%CI：54.26%～83.35%）、73.17%（95%CI：56.79%～85.25%）、80.49%（95%CI：64.63%～90.63%），特異度分別為75.86%（95%CI：65.28%～84.12%）、73.56%（95%CI：62.83%～82.18%）、87.36%（95%CI：78.09%～93.22%），AUC分別為0.743（95%CI：0.643～0.843）、0.739（95%CI：0.633～0.845）、0.884（95%CI：0.816～0.952）。見表4 與圖1。

表4 PRL、GFAP 預(yù)測(cè)精神分裂癥患者預(yù)后的價(jià)值分析Tab.4 Value analysis of PRL and GFAP in predicting prognosis of patients with schizophrenia

圖1 PRL、GFAP 預(yù)測(cè)精神分裂癥患者預(yù)后的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of PRL and GFAP predicting prognosis of schizophrenia patients

3 討論

精神分裂癥是一種病因復(fù)雜的嚴(yán)重精神疾病，它影響了全球約1%的人口，并造成了巨額的醫(yī)療保健費(fèi)用，此外，精神分裂癥患者至少會(huì)失去13～15年的潛在壽命，尤其是男性患者［12-14］。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為數(shù)量最多的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究者密切關(guān)注的對(duì)象，大約70%的精神分裂癥患者細(xì)胞外基質(zhì)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞成分發(fā)生明顯改變，這些成分參與炎癥、中間神經(jīng)元的功能、神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，尤其是谷氨酸系統(tǒng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過谷氨酸釋放和ATP 激活中間神經(jīng)元，進(jìn)而改變神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能［15］。GFAP 作為星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性中間絲蛋白，是星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的標(biāo)志物；精神分裂癥患者PRL 水平與精神癥狀和認(rèn)知功能具有相關(guān)性［8］；GFAP、PRL 與精神分裂癥患者預(yù)后的關(guān)系研究尚鮮有報(bào)道。

本研究顯示，128 例精神分裂癥患者中，32.03%患者預(yù)后不良，提示精神分裂癥患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高。Logistic多因素回歸分析顯示BDNF、NGF、PRL、GFAP 水平是影響精神分裂癥患者預(yù)后的因素。在精神分裂癥患者中，N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受體色氨酸-犬尿酸代謝物積累，星形膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)控谷氨酸系統(tǒng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞崩解可導(dǎo)致GFAP 從組織釋放到血液中，使谷氨酸活性改變，導(dǎo)致谷氨酸神經(jīng)元缺乏抑制沖動(dòng)，從而影響多巴胺神經(jīng)元，進(jìn)而影響患者病情［16］。正常的星形膠質(zhì)細(xì)胞可維持水電解質(zhì)平衡、保護(hù)神經(jīng)突觸發(fā)育及正常生理功能、保護(hù)神經(jīng)元、恢復(fù)血腦屏障和減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，精神分裂癥患者神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活增加，病理性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生可造成星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP 水平升高，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生破壞血腦屏障的分子并促進(jìn)白細(xì)胞遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)中，從而影響患者預(yù)后。RODRIGUES-AMORIM 等［17］研究顯示，精神分裂癥患者GFAP 水平異常升高，GFAP 與精神分裂癥的神經(jīng)變性有關(guān)。RANGANATHAN 等［18］研究顯示，精神分裂癥患者血漿中外泌體GFAP 濃度顯著升高，是精神分裂癥患者神病情發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物。

PRL 在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用，PRL 在大腦中刺激多巴胺產(chǎn)生，多巴胺主要通過短環(huán)反饋調(diào)節(jié)泌乳素抑制因子，多巴胺在下丘腦神經(jīng)元中合成，通過門靜脈血直接作用至垂體前葉，并與垂體前葉細(xì)胞膜受體結(jié)合，激活多種神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)機(jī)制，進(jìn)而影響PRL 表達(dá)，根據(jù)應(yīng)激-泌乳素-多巴胺理論，應(yīng)激造成PRL 過量合成，在PRL 分泌調(diào)控體系中促進(jìn)多巴胺釋放，多巴胺增加易引起精神分裂癥患者出現(xiàn)精神病癥狀［19-20］。侯欽強(qiáng)等［21］研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者言語性幻聽與其血清PRL 水平有關(guān)，言語性幻聽越嚴(yán)重，血清PRL水平越高。ROC 曲線結(jié)果顯示，PRL 聯(lián)合GFAP 預(yù)測(cè)精神分裂癥患者預(yù)后的靈敏度、特異度、AUC 均最高，說明PRL 聯(lián)合GFAP 預(yù)測(cè)精神分裂癥患者預(yù)后效能良好，具有一定臨床價(jià)值。

綜上所述，本研究通過分析并驗(yàn)證PRL、GFAP與精神分裂癥患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PRL 聯(lián)合GFAP 預(yù)測(cè)精神分裂癥患者預(yù)后效能良好。受時(shí)間、精力、經(jīng)濟(jì)等方面限制，本研究仍存在局限性，本研究為單中心研究，未實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)PRL、GFAP變化情況，后期仍需進(jìn)一步針對(duì)不足之處，開展更多基礎(chǔ)與臨床研究以證實(shí)本研究結(jié)論。

【Author contributions】LIU Na performed the experiments and wrote the article.ZHENG Li performed the experiments.WANG Tiandao and YU Chunliu revised the article.CHEN Yi designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.