魏虹 付婷婷 陳娜 孫巧冰 孫思瑤 高睿媛 孫穎慧 商志娟 叢濤

乳腺癌是威脅女性健康的最常見惡性腫瘤之一。2020年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，乳腺癌首次超過肺癌成為全球發(fā)病率最高的癌癥[1]。腫瘤治療相關(guān)心功能障礙是腫瘤治療的心臟毒性的主要表現(xiàn)，被定義為治療過程中出現(xiàn)左心室收縮功能障礙，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低幅度≥10%但＜50%[2]。

雖然目前LVEF仍被認(rèn)為是評估左心室收縮功能的主要指標(biāo)，但近年來其在診斷亞臨床心肌損傷方面的局限性已眾所周知。為了克服LVEF的局限性，斑點追蹤技術(shù)得到了廣泛的應(yīng)用[3-6]。左心室整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）作為檢測早期心肌損傷的有用工具，已被驗證并納入最新的腫瘤治療相關(guān)心功能障礙共識中；即使LVEF仍在正常范圍內(nèi)，GLS較基線值下降＞15%，也表明存在亞臨床心臟損傷[7]。分層應(yīng)變技術(shù)是在二維斑點追蹤成像（2D-STI）的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)，可通過對左心室各層心肌應(yīng)變進行逐層分析，更細(xì)致地評價左心室收縮功能[8]，對于檢測各種心臟疾病下的心功能不全非常有效。

本研究應(yīng)用二維斑點追蹤分層應(yīng)變技術(shù)（LS2DSTI）對乳腺癌化療患者的左心室收縮功能進行評估，評價左心室心肌損傷分層及節(jié)段性特點，并探討該技術(shù)在心臟毒性評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，初始納入2016年1月至2018年12月在我院經(jīng)組織病理學(xué)確診為早期或局部晚期乳腺癌（Ⅰ～ⅢC期）的成年患者71例，剔除5例基礎(chǔ)圖像顯示欠佳的患者后，最終納入66例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有化療、激素治療或放射治療史；（2）化療前LVEF＜50%；（3）既往有心力衰竭和（或）冠心病病史，或中度及以上心臟瓣膜狹窄或反流、心律失常（心房顫動、心房撲動、頻發(fā)室性或房性早搏等）和（或）心肌病病史；（4）圖像不佳，無法進行斑點追蹤分析。本研究已獲得大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：PJ-KSKY-2021-269）。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 癌癥治療方案和心臟毒性監(jiān)測

所有患者在乳腺癌術(shù)后1個月接受化療。化療方案：28例（42.4%）患者接受多柔比星（累積劑量240 mg/m2）或表柔比星（累積劑量360 mg/m2） 聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，序貫以多西他賽治療（A/EC-T方案）；16例（24.2%）患者接受多柔比星或表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，序貫以曲妥珠單抗和多西他賽治療（A/EC-TH方案）；9例（13.6%）患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和卡鉑治療（TCbH方案）；13例（19.7%）接受環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽治療（TC方案）。32例（48.5%）患者在術(shù)后5個月（中位數(shù)）時接受放射治療。

所有患者在化療前（T0）及開始化療后3個月（T3）、6個月（T6）、12個月（T12）接受超聲心動圖（包括常規(guī)和LS2D-STI超聲心動圖）及心電圖檢查。本研究重點評估從T0至T3（早期化療毒性）、T6（晚期化療毒性）、T12（晚期化療毒性及恢復(fù)期）的心臟功能變化。

1.3 治療前和治療期間的二維經(jīng)胸超聲心動圖檢查

常規(guī)超聲心動圖檢查：使用GE Vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀（通用電氣醫(yī)療，美國），M5S 探頭，頻率1.5～4.3 MHz。被檢查者取左側(cè)臥位，連接心電圖，取3個心動周期，于胸骨旁及心尖部存取常規(guī)超聲心動圖圖像，幀頻＞50幀/s。測量參數(shù)包括：左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、舒張末期室間隔厚度、左心室后壁厚度、LVEF（雙平面法測量）、左心房容積指數(shù)、二尖瓣瓣口舒張早期峰值流速（E）與二尖瓣瓣口舒張晚期峰值流速（A）比值（E/A）、二尖瓣瓣環(huán)側(cè)壁舒張早期速度（e'），并計算 E與e'比值（E/e'）。

LS2D-STI超聲心動圖檢查：用EchoPAC工作站Q-analysis的2DS軟件對采集的病例圖像進行分析。分別于心尖四腔心、三腔心、兩腔心切面,依據(jù)軟件指示勾畫心內(nèi)膜,手動調(diào)節(jié)追蹤心肌厚度,獲取左心室心內(nèi)膜下、中層、心外膜下心肌的縱向應(yīng)變（LS），由左心室各節(jié)段收縮期峰值LS生成牛眼圖。

比較各時間節(jié)點的常規(guī)超聲心動圖參數(shù)及左心室各層心肌LS，計算各層心肌基線（T0）LS與隨訪期間最小LS的差值（ΔLS）。根據(jù)目前的專家共識，LS較基線下降15%以上被認(rèn)為存在亞臨床心肌損傷[7]。本研究數(shù)據(jù)測量由兩位從事超聲心動圖檢查工作5年以上的醫(yī)師同時進行，取兩次檢查的平均值作為結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。所有參數(shù)均進行正態(tài)分布檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 或中位數(shù)（P25，P75）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示。采用單因素重復(fù)測量方差分析，并應(yīng)用事后Bonferroni檢驗，比較不同隨訪時間節(jié)點的連續(xù)變量；左心室GLS及各節(jié)段分層心肌LS的比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。每層心肌隨機選擇50個節(jié)段，以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient,ICC）檢驗各觀察者間和觀察者自身測量的左心室分層心肌LS的可重復(fù)性；ICC為0.8～1.0時，表明可重復(fù)性較好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 66例患者的基線資料（表1）

表1 66例患者的基線資料[例(%)]

66例乳腺癌患者均為女性，平均年齡為（56±9）歲（35～71歲）；95.5%為浸潤性導(dǎo)管癌，4.5%為其他病理類型；平均心率為（73±12）次/min，平均收縮壓和舒張壓分別為（121±8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（77±6）mmHg；合并高血壓、糖尿病、血脂異常的患者比例分別為10.6%、9.1%、9.1%。

2.2 隨訪期間患者的臨床評價及心電圖和常規(guī)超聲心動圖檢查結(jié)果

66例患者的平均隨訪時間為（322±102）d。隨訪期間，所有患者均無心力衰竭癥狀；1例（1.5%）患者在T6時出現(xiàn)偶發(fā)室性早搏，在T12時出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏，其余患者的心電圖無異常變化。常規(guī)超聲心動圖檢查顯示（表2），與T0相比，T6及T12時E/e'、左心房容積指數(shù)均增加，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；與T0相比，患者在各隨訪時間節(jié)點的左心室舒張末期內(nèi)徑均增加，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），LVEF均明顯降低（P均＜0.05）。在T3、T6、T12時，LVEF降低≥10%的患者分別有8例（12.1%）、10例（15.2%）、15例（22.7%），但這些患者的LVEF仍＞50%。

表2 各隨訪時間節(jié)點患者的常規(guī)超聲心動圖參數(shù)（±s）

表2 各隨訪時間節(jié)點患者的常規(guī)超聲心動圖參數(shù)（±s）

注：LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑；IVSTd：舒張末期室間隔厚度；PWTd：左心室后壁厚度；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LAVI：左心房容積指數(shù)；E：二尖瓣瓣口舒張早期峰值流速；A：二尖瓣瓣口舒張晚期峰值流速；e'：二尖瓣瓣環(huán)側(cè)壁舒張早期速度。T0：化療前；T3、T6、T12：分別為開始化療后3個月、6個月、12個月。與T0比較*P＜0.05。

項目T0T3T6T12Ptrend值LVEDD (mm)43.5±3.343.8±2.944.2±3.844.3±3.30.70 LVESD (mm)29.9±3.130.0±2.429.7±2.830.8±3.30.10 IVSTd (mm)8.9±1.38.8±1.28.8±1.18.8±1.00.90 PWTd (mm)8.3±1.28.5±1.18.4±0.98.6±1.00.90 LVEF (%)62.5±3.661.4±3.8*61.8±3.9*60.2±3.7*0.01 LAVI (ml/m2)24.8±1.124.8±1.225.6±1.426.0±1.20.80 E/A1.03±0.050.99±0.041.03±0.041.00±0.040.90 E/e’6.84±0.336.75±0.277.62±0.387.10±0.320.10

2.3 隨訪期間患者左心室分層心肌應(yīng)變的變化

斑點追蹤技術(shù)測量的心肌應(yīng)變結(jié)果顯示：與T0相比，T3時患者的左心室心內(nèi)膜下、中層心肌LS及T12時心內(nèi)膜下、中層、心外膜下心肌LS均明顯下降（P均＜0.05），見表3。根據(jù)左心室心外膜下、中層、心內(nèi)膜下心肌統(tǒng)計，分別有18例（27.3%）、19例（28.8%）、21例（31.8%）患者LS較基線下降＞15%，符合亞臨床心肌損傷定義。

表3 各隨訪時間節(jié)點患者的左心室分層心肌應(yīng)變（±s）

表3 各隨訪時間節(jié)點患者的左心室分層心肌應(yīng)變（±s）

注：LS：縱向應(yīng)變（取峰值）。T0：化療前；T3、T6、T12：分別為開始化療后3個月、6個月、12個月。與T0比較*P＜0.05。

項目T0T3T6T12左心室心外膜下心肌LS (%)-18.5±2.3-17.2±2.1-17.5±1.8-16.9±2.1*左心室中層心肌LS (%)-21.6±2.6 -19.7±2.3*-20.0±2.1-19.4±2.3*左心室心內(nèi)膜下心肌LS (%)-24.1±2.9 -22.6±2.7*-23.0±2.6-22.3±2.6*

隨訪期間患者左心室分層心肌應(yīng)變變化的典型圖像見圖1。

圖1 隨訪期間患者左心室分層心肌應(yīng)變變化的典型圖像

2.4 隨訪期間患者左心室整體及各節(jié)段分層心肌應(yīng)變的變化（表4）

表4 隨訪期間患者左心室整體及各節(jié)段分層心肌應(yīng)變的變化值比較[中位數(shù)(P25,P75)]

計算左心室各層心肌ΔLS，結(jié)果顯示：左心室各層心肌LS均有所下降，以心內(nèi)膜下心肌ΔLS最大，但與其他兩層心肌ΔLS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ptrend＞0.05）；左心室各層心肌17節(jié)段比較，以左心室心尖段心內(nèi)膜下心肌LS下降最顯著，尤其是左心室心尖段前壁、側(cè)壁、下壁及心尖帽心內(nèi)膜下心肌，這些部位的心內(nèi)膜下心肌ΔLS與心外膜下心肌ΔLS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

隨訪期間患者左心室各節(jié)段分層心肌應(yīng)變變化的典型圖像見圖2。

圖2 隨訪期間患者左心室各節(jié)段分層心肌應(yīng)變變化的典型圖像

2.5 左心室各層心肌應(yīng)變測量結(jié)果的可重復(fù)性

各觀察者間（ICC分別為0.857、0.884和0.911）及觀察者自身（ICC分別為0.921、0.947和0.963）測量的左心室心內(nèi)膜下、中層、心外膜下心肌LS結(jié)果可重復(fù)性均較好（均處于0.8～1.0之間）。

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)如下：（1）在接受化療的乳腺癌患者中，多達(dá)31.8%的患者左心室收縮功能受損；更重要的是，與LVEF相比，GLS能早期識別心肌損傷，尤其是心內(nèi)膜下和中層心肌LS；（2）患者在化療早期即出現(xiàn)左心室心肌損傷，T12時左心室心肌損傷持續(xù)存在；（3）化療導(dǎo)致的左心室室壁收縮功能下降最明顯的區(qū)域似乎是左心室心內(nèi)膜下心尖段。

本研究結(jié)果表明，雖然化療期間乳腺癌患者的平均LVEF有所降低，但仍在正常范圍內(nèi)。事實上，與化療前（T0）相比，T12時22.7%的患者LVEF降低≥10%，但這些患者的LVEF仍＞50%，按相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，沒有患者出現(xiàn)腫瘤治療相關(guān)心功能障礙。因為LVEF輕度降低實際上不會改變治療策略，對臨床的影響較小，但LVEF處于50%左右可能意味著早期心肌損傷。

患者在接受抗癌治療后，除了早期發(fā)現(xiàn)和停止治療外，目前尚缺乏針對心臟毒性的最佳治療和（或）預(yù)防的共識,因此早期發(fā)現(xiàn)毒性損傷對于改善患者的預(yù)后尤為重要。Fei等[9]在95例接受蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療的患者中發(fā)現(xiàn)，平均隨訪17個月時，20%的患者出現(xiàn)心臟毒性，且GLS下降和LVEF降低之間存在顯著相關(guān)性；另外，與圓周或徑向應(yīng)變相比，LS是曲妥珠單抗治療期間早期毒性和隨后LVEF降低最敏感和最可靠的預(yù)測因子。而慢性心臟毒性的發(fā)生較為隱匿，初期患者無明顯不適癥狀，但晚期可發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭，如果此時才進行心臟治療，可能無法令患者的心臟功能恢復(fù)正常，從而會耽誤腫瘤治療，增加死亡風(fēng)險。而GLS可以預(yù)測心臟毒性的發(fā)生，讓腫瘤科醫(yī)師預(yù)知患者風(fēng)險，提早做出決策，從而盡量避免心臟毒性的發(fā)生。

分層應(yīng)變是基于2D-STI的一種更為精確的應(yīng)變分析技術(shù)。通過跟蹤心肌內(nèi)膜、中層和外膜中穩(wěn)定的聲學(xué)斑點，可以計算出心肌不同分層的應(yīng)變，更敏感地反映心肌收縮功能的變化。近期研究表明，在LVEF正常的情況下，心肌分層應(yīng)變技術(shù)可以檢測出蒽環(huán)類藥物治療后的兒童早期亞臨床心功能不全[10]。Chang 等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者中，化療3個周期后，左心室心內(nèi)膜下及中層心肌LS即顯著下降，而其余指標(biāo)尚正常。動物實驗也證實，阿霉素治療后心內(nèi)膜下心肌纖維化程度高于心外膜下心肌纖維化，且心內(nèi)膜下的凋亡細(xì)胞多于心外膜下。本研究也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療后早期左心室心內(nèi)膜下與中層心肌LS即明顯下降，早于心外膜下心肌LS的下降，同時化療期間或化療完成后心內(nèi)膜下心肌ΔLS高于其他兩層心肌ΔLS，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究中患者數(shù)量較少有關(guān)。

既往研究顯示，在接受蒽環(huán)類藥物治療的患者中，存在局部室壁運動異常，特別是心尖節(jié)段[12]。本研究也觀察到，左心室心尖段心內(nèi)膜下心肌損傷最為顯著。Poterucha等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，左心室心尖段LS的變化與蒽環(huán)類藥物的累積劑量相關(guān)。目前尚不清楚這種心肌節(jié)段功能下降的機制，潛在的機制包括：左心室心肌剪切力不同、終末循環(huán)區(qū)域的蒽環(huán)類藥物暴露增加、纖維化或凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的局部激活等。

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療方案的基石，其所致的心臟毒性隨著藥物劑量的累積而加重，心臟不可逆性損傷也隨之加重。阿霉素累積劑量為300 mg/m2時，心力衰竭的發(fā)生率接近2%，但在累積劑量超過550 mg/m2時增至20%[14]。曲妥珠單抗是臨床治療人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的首選藥物，可以達(dá)到高效抑制腫瘤的理想效果，但在實際應(yīng)用中也會有心臟毒性作用。蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用會增加心臟毒性的發(fā)生。有研究顯示，與未接受放射治療的乳腺癌患者相比，放射治療后乳腺癌患者的心血管相關(guān)死亡風(fēng)險增加30%[15]。而本研究中80.3%的患者應(yīng)用了蒽環(huán)類藥物和（或）曲妥珠單抗，且48.5%的患者接受了術(shù)后放射治療，導(dǎo)致T3時左心室心內(nèi)膜下、中層心肌LS以及T12時心內(nèi)膜下、中層、心外膜下心肌LS較T0均顯著下降（P均＜0.05）。新型抗腫瘤藥物同樣具有心臟毒性，如免疫檢查點抑制劑。王嵐等[16]對4例免疫檢查點抑制劑所致心肌炎患者進行回顧分析后發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點抑制劑所致心肌炎常表現(xiàn)為心律失常及心力衰竭，且重癥患者預(yù)后較差。因此，免疫檢查點抑制劑也是今后需要重點關(guān)注的藥物。

對于接受抗腫瘤治療的患者，不但要評估GLS的變化，還應(yīng)了解受累心肌的部位及范圍。Barros等[17]的研究表明 ，蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性最初只有局部和彌散的心肌細(xì)胞受累，隨著藥物劑量累積，受累心肌細(xì)胞增多，導(dǎo)致顯著的心肌損害，最后演變?yōu)閺浡孕募±w維化。因此，節(jié)段應(yīng)變下降可能是心臟毒性的預(yù)警，可讓臨床醫(yī)師更早了解患者的風(fēng)險，提早做出決策，盡量避免心臟毒性的發(fā)生。

本研究的局限性如下：（1）受限于樣本量較小，且缺乏長期隨訪，有待在后續(xù)研究中擴大樣本量深入探討；（2）心肌運動是復(fù)雜的，但本研究僅研究了心肌LS的變化，在后續(xù)研究中將進一步探討徑向應(yīng)變、圓周應(yīng)變等的變化。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，LS2D-STI可識別亞臨床心肌損傷，比常規(guī)超聲心動圖更敏感。本研究強調(diào)，對于接受化療的乳腺癌患者，在監(jiān)測心臟功能時不僅要考慮GLS，還要留意節(jié)段應(yīng)變值及分層應(yīng)變值的下降，這可能是整體應(yīng)變減低的信號，同時可提供病變部位及范圍等信息，但其預(yù)后價值尚需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突