丁佳璇,石磊,劉志宏,陳子昂,李迎春

(桂林理工大學(xué)理學(xué)院,廣西 桂林 541004)

1.引言

艾滋病(AIDS)是一種對(duì)人體危害性極大的傳染病,它由HIV病毒引起.該病毒將人體免疫系統(tǒng)中淋巴細(xì)胞作為主要攻擊目標(biāo),通過破壞大量靶向免疫細(xì)胞使得人體喪失免疫功能,從而對(duì)人的生命健康造成極大威脅[1].由于HIV病毒在人體感染過程極為復(fù)雜,病毒動(dòng)力學(xué)模型作為一種工具被越來越多地廣泛應(yīng)用到探究疾病致病機(jī)理的研究中來.在早期關(guān)于病毒在人體內(nèi)復(fù)制和傳播的機(jī)理動(dòng)力學(xué)研究,學(xué)者們普遍使用Andrei Korobeinikov[1]于2004年提出的經(jīng)典病毒模型來分析病毒在人體內(nèi)感染正常細(xì)胞導(dǎo)致患病的過程,HIV病毒在人體內(nèi)有兩種傳播方式: 1) 感染細(xì)胞釋放病毒后,由病毒感染易感細(xì)胞[2];2) 感染的細(xì)胞直接感染易感細(xì)胞[2-3].LAI等人[4]將這兩種傳播途徑全部加入對(duì)HIV病毒動(dòng)力學(xué)研究的模型中

其中,S:S(t),I:I(t),V:V(t)分別代表了易感細(xì)胞、受感染細(xì)胞、病毒顆粒在t時(shí)刻的濃度.易感細(xì)胞以ρ的速率繁殖再生,以α的速率死亡,以β1的速率與游離的病毒顆粒結(jié)合轉(zhuǎn)化為受感染的細(xì)胞,以β2的速率受到受感染細(xì)胞的傳染轉(zhuǎn)化為受感染的細(xì)胞,感染細(xì)胞以速率d死亡,病毒顆粒再生速率為b,在自然狀態(tài)下其以ε的速率失去活性.

近年來,學(xué)者們關(guān)注用動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型分析免疫系統(tǒng)對(duì)人體內(nèi)HIV病毒的影響(免疫系統(tǒng)對(duì)HIV識(shí)別及其清除功能)[5-6],其關(guān)注的免疫機(jī)制分為兩種: 1) 體液免疫: 主要指人體內(nèi)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體與游離的病毒顆粒結(jié)合使其失去感染細(xì)胞的能力[7];2)細(xì)胞免疫: 體內(nèi)的特異性免疫細(xì)胞可以識(shí)別并清除受HIV感染的細(xì)胞[8].針對(duì)體液免疫對(duì)人體內(nèi)HIV病毒的影響,宋利杰[7]提出如下常微HIV病毒模型

其中,L:L(t)為t時(shí)刻抗體在體內(nèi)的濃度.入侵人體的病毒激活免疫反應(yīng)后,病毒顆粒以m的速率被抗體中和,B細(xì)胞以σ1速率產(chǎn)生抗體,并以π1速率被清除.針對(duì)系統(tǒng)免疫對(duì)人體內(nèi)HIV病毒的影響,Elaiw[8]提出如下常微分HIV病毒模型

其中,C:C(t)為t時(shí)刻CTL細(xì)胞在體內(nèi)的濃度.入侵人體的病毒激活免疫反應(yīng)后,已感染的細(xì)胞以η速率被免疫細(xì)胞甄別出并清除掉,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)以σ2速率擴(kuò)充,并以π2速率消亡.模型(1.2)和模型(1.3)分別刻畫了HIV病毒在人體引發(fā)的兩種免疫機(jī)制,并未綜合考慮兩個(gè)種免疫機(jī)制對(duì)人體內(nèi)HIV病毒影響.因此,非常有必要分析人體內(nèi)兩類免疫機(jī)制如何共同影響HIV病毒在人體內(nèi)的傳播行為.

此外,人體內(nèi)細(xì)胞和病毒都會(huì)隨著時(shí)間推移自由擴(kuò)散,且其相關(guān)空間運(yùn)動(dòng)對(duì)人體內(nèi)病毒傳播起著至關(guān)重要的作用[9-10].關(guān)于考慮空間擴(kuò)散因素的HIV病毒模型的研究已有一些成果,比如Nauman Ahmed[9]等人研究了CD4+T細(xì)胞擴(kuò)散二維反應(yīng)擴(kuò)散HIV病毒模型、LAI[10]、秦春陽[11]等人通過一種具有趨化現(xiàn)象的反應(yīng)擴(kuò)散HIV病毒模型研究了免疫細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)對(duì)HIV-1感染動(dòng)力學(xué)的影響.然而,現(xiàn)有關(guān)于空間擴(kuò)散的HIV病毒模型鮮有考慮上述兩種免疫機(jī)制對(duì)人體內(nèi)HIV病毒傳播影響.因此,將含有免疫機(jī)制常微分HIV病毒模型如(1.2)和(1.3)推廣到考慮細(xì)胞和病毒擴(kuò)散行為的反應(yīng)擴(kuò)散HIV病毒模型是有意義的.

綜上所述,本文綜合考慮模型(1.2)和模型(1.3)涉及的兩種免疫機(jī)制,并進(jìn)一步結(jié)合細(xì)胞和病毒在人體的局部空間擴(kuò)散行為提出如下反應(yīng)擴(kuò)散HIV病毒模型

論文結(jié)構(gòu)安排如下: 第二部分,系統(tǒng)(1.4)解的適定性的證明;第三部分,理論分析模型的動(dòng)力學(xué)行為;第四部分,數(shù)值實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證理論結(jié)果;第五部分,總結(jié)與展望.

2.非負(fù)解的存在性和有界性

生物意義上,總是假設(shè)系統(tǒng)(1.4)的初始條件非負(fù).顯然,系統(tǒng)(1.4)右端反應(yīng)函數(shù)關(guān)于狀態(tài)變量是利普希茨連續(xù)的且一階可微的,由文[14]中定理4.9.6可知,系統(tǒng)(1.4)的解存在且唯一.下面給出系統(tǒng)(1.4)有界性的定理.

定理2.1設(shè)φ(x,t)(S(x,t),I(x,t),V(x,t),L(x,t),C(x,t))是系統(tǒng)(1.4)具有非負(fù)初始條件的解,則φ(x,t)非負(fù)有界,即存在正常數(shù)M>0使得

證因?yàn)橄到y(tǒng)(1.4) 的初始條件非負(fù),則由極值原理(見文[12]引理2.1.2)可得S ≥0,I ≥0,V ≥0,L ≥0,C ≥0的解是非負(fù)的.

下證系統(tǒng)解的有界性.由系統(tǒng)(1.4)的第一個(gè)方程可得: ˙S ?d1?S≤ρ ?αS.因此有

因?yàn)镾有界,則I也是有界的:

由第三個(gè)方程式可得V也是有界的:

令Mmax{M1,M1,M2,M3,M4,M5,M6},則M為系統(tǒng)(1.4)任意非負(fù)解中任一狀態(tài)變量的上界,證畢.

下面討論系統(tǒng)(1.4)的平衡點(diǎn)(常穩(wěn)態(tài)解).令系統(tǒng)(1.4)右端項(xiàng)等于0,求解相應(yīng)的線性方程組可獲得三種情形下平衡點(diǎn).

(i) 當(dāng)HIV病毒不存在時(shí),則不存在感染的細(xì)胞,也不存在受激的免疫細(xì)胞與抗體,該系統(tǒng)存在無病平衡點(diǎn)E0:E0(S0,I0,V0,L0,C0)(,0,0,0,0).

(ii) 當(dāng)HIV病毒入侵人體時(shí),人體內(nèi)的兩種免疫機(jī)制啟動(dòng),B細(xì)胞釋放的抗體與特異性T細(xì)胞參與對(duì)感染細(xì)胞以及游離的病毒顆粒的消滅與清除.此時(shí),可能存在兩種免疫均參與的染病平衡點(diǎn),其應(yīng)滿足以下方程:

解方程(2.3),得

記兩種免疫均參與的染病平衡點(diǎn)為:E1(S1,I1,V1,L1,C1).

根據(jù)HIV病毒動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)(1.4),由下一代矩陣法可得基本再生數(shù):

顯然,R1的第一部分與通過病毒到細(xì)胞的傳播途徑造成的受感染細(xì)胞的平均濃度有關(guān),而第二部分則與通過細(xì)胞到細(xì)胞的方式造成的受感染細(xì)胞的平均濃度有關(guān).

(iii) HIV病毒對(duì)人體的免疫系統(tǒng)有致命性的打擊,例如文[13]中相關(guān)研究結(jié)果表明患有HIV病毒的患者在疾病后期免疫功能急劇下降.這是因?yàn)镠IV病毒可直接感染和損害樹突狀細(xì)胞的功能、能破壞免疫細(xì)胞的免疫活性,使機(jī)體免疫功能低下或缺失,成功躲過人體免疫系統(tǒng)對(duì)它的殺滅和清除,并在人體的細(xì)胞內(nèi)生存復(fù)制,引起發(fā)病.由此,可能存在不引起免疫反應(yīng)的染病平衡點(diǎn),即系統(tǒng)(1.4)中L2≡0,C2≡0.同理,易得無免疫感染平衡點(diǎn):

注意: 與R1不同的是,R2不涉及兩種免疫機(jī)制相關(guān)參數(shù).

3.動(dòng)力學(xué)理論分析

本節(jié)將利用Lyapunov函數(shù)技巧、LaSalle不變?cè)矸治鱿到y(tǒng)(1.4)全局動(dòng)力學(xué)行為.

定理3.1對(duì)于系統(tǒng)(1.4),

1) 當(dāng)R2<1時(shí),無病平衡點(diǎn)E0是全局漸近穩(wěn)定的:

2) 當(dāng)R1>1時(shí),兩種免疫機(jī)制均參與下的染病平衡點(diǎn)E1是全局漸近穩(wěn)定的:

3) 當(dāng)R2>1時(shí),無任何免疫機(jī)制均參與下的染病平衡點(diǎn)E2是全局漸近穩(wěn)定的.

該Lyapunov函數(shù)關(guān)于時(shí)間t求偏導(dǎo):

將平衡點(diǎn)E1代入上式整理可得:

同理,當(dāng)R1>1時(shí),染病平衡點(diǎn)E1是全局漸近穩(wěn)定的.

3) 定義Lyapunov函數(shù):

該Lyapunov函數(shù)關(guān)于時(shí)間t求偏導(dǎo):

將平衡點(diǎn)下E2中S2,I2,V2,L2,C2代入上式并化簡整理,可得:

4.數(shù)值模擬

本節(jié)將利用例子數(shù)值討論理論結(jié)果,系統(tǒng)(1.4)各參數(shù)值見下表.

表4.1 系統(tǒng)(1.4)參數(shù)值

固定空間有界域?[0,π]則空間長度為π,時(shí)間單位為1周.參照文[9-11]關(guān)于HIV模型中擴(kuò)散系數(shù)值的選取,設(shè)擴(kuò)散系數(shù)為d10.4,d20.2,d30.01,d40.3,d50.2.

圖4.1和圖4.4為兩種免疫機(jī)制均參與的系統(tǒng)(1.4)狀態(tài)變量變化的數(shù)值模擬圖.令初值為S0500(正常成人的CD4陽性的T淋巴細(xì)胞濃度范圍為500-1600個(gè)/ul)、I0200、V00.1(在正常水平下,人體內(nèi)HIV病毒載量通過普通的檢測(cè)血液中濃度應(yīng)為0.1個(gè)/ul)、L0400、C0400.通過數(shù)值計(jì)算,求解閾值R11.637,以及無病平衡點(diǎn)E1(S1,I1,V1,L1,C1)(122.94,13.49,10.00,182.91,0).根據(jù)定理3.1,圖4.1和圖4.4顯示E1是全局漸近穩(wěn)定,這意味著HIV病毒最終將會(huì)在人體中一直存在.

圖4.1 已感染的細(xì)胞濃度隨時(shí)間t在空間?內(nèi)的模擬圖

圖4.2 游離病毒顆粒濃度隨時(shí)間t在空間?內(nèi)的模擬圖

圖4.3 B細(xì)胞釋放抗體濃度隨時(shí)間t在空間?內(nèi)

圖4.4 T淋巴細(xì)胞CTLs濃度隨時(shí)間t在空間?內(nèi)的模

圖4.5和圖4.6為無任何免疫機(jī)制參與的系統(tǒng)(1.4)狀態(tài)變量變化的數(shù)值模擬圖.根據(jù)基本參數(shù)的設(shè)定以及具體數(shù)值,在無免疫應(yīng)答方式參與的艾滋病晚期各類細(xì)胞濃度的初值設(shè)置為S0200(對(duì)于長期感染HIV病毒的患者CD4陽性的T淋巴細(xì)胞濃度則會(huì)降低到200個(gè)/ul以下)、I01000、V03、L060、C040,求得此該情況下的閾值R21.834,以及無病平衡點(diǎn)E2(S2,I2,V2,L2,C2)(5.14,40.49,944.75,0,0).根據(jù)定理3.1,圖4.5和圖4.6顯示E2是全局漸近穩(wěn)定的.在此過程中,兩種免疫應(yīng)答方式的抗體及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)受到HIV病毒攻擊很難對(duì)病毒進(jìn)行甄別、清除,導(dǎo)致免疫方式幾乎失效,病毒將在人體中長久存在.

圖4.5 已感染的細(xì)胞濃度隨時(shí)間t在空間?內(nèi)的數(shù)據(jù)仿真模擬圖

5.總結(jié)與討論

本文在以往HIV病毒動(dòng)力學(xué)模型中添加了細(xì)胞與細(xì)胞之間的傳播方式,綜合考慮體液免疫與細(xì)胞免疫兩種免疫機(jī)制,引入空間擴(kuò)散行為,建立了描述HIV病毒傳染過程的反應(yīng)擴(kuò)散模型.建模中在時(shí)空上同時(shí)考慮兩種免疫機(jī)制對(duì)HIV病毒在人體內(nèi)病毒傳播的影響,這增加理論分析的難度,比如主要定理證明中Lyapunov函數(shù)構(gòu)造是極其復(fù)雜的,且其涉及的推導(dǎo)過程也是非常繁瑣的.為了分析本文提出的反應(yīng)擴(kuò)散HIV模型的動(dòng)力學(xué)行為,定義了2個(gè)閾值,并從理論上和數(shù)值上詳細(xì)討論了: 當(dāng)R1>1時(shí),HIV病毒將持久穩(wěn)定的存在,雖然病毒與人體免疫系統(tǒng)造成繼續(xù)性損傷并兩者可以維持一個(gè)平衡狀態(tài): 當(dāng)R2>1,此時(shí)人體內(nèi)免疫系統(tǒng)幾乎被HIV病毒完全破壞從而失去對(duì)病毒的任何抵抗功能,人體容易受到外界各種其他病毒與細(xì)菌的感染,是極其危險(xiǎn)的.