非田

超四分之一的臨床試驗數(shù)據(jù)可能有問題，甚至是完全編造的？這不是故意散播的聳人聽聞言論，而是權(quán)威科學雜志《自然》在7月一篇調(diào)查報道中的結(jié)論。

在這篇名為《醫(yī)學受到不可信的臨床試驗的困擾》的文章中，作者講述了多個臨床數(shù)據(jù)存疑甚至造假的“經(jīng)典案例”。以英格蘭國家衛(wèi)生局的麻醉師約翰·卡爾斯利為例，他本身也是《麻醉學》雜志的編輯，以擅長在醫(yī)學試驗中發(fā)現(xiàn)可疑數(shù)據(jù)而聞名。

從2017年起，他開始整理自己曾處理過的500多項隨機對照試驗（RCT）論文手稿。經(jīng)過長達3年的研究，他拿到了150項試驗的匿名個體參與者數(shù)據(jù)（IPD），有44%存在數(shù)據(jù)缺陷。在他的推算下，約有26%的論文存在明顯問題，涉嫌偽造數(shù)據(jù)。

嚴謹?shù)膶W術(shù)殿堂里，造假等行為屢見不鮮，甚至連斯坦福大學校長都在不久前都被指稱學術(shù)不端。正如《自然》所稱，“雙盲、可大規(guī)模重復、可標準量化”等基礎(chǔ)科學邏輯，正在被屢禁不止的造假所挑戰(zhàn)和摧毀。

事前發(fā)現(xiàn)越發(fā)艱難

1948年，一位咳聲不止、面色蒼白的英國人走進了皇家布朗普頓醫(yī)院。在那個年代，晚期肺結(jié)核無異于死亡的代名詞。被診斷為患上該病的他，只好抱著試試看的態(tài)度來到國內(nèi)最好的心肺病醫(yī)院。

為了驗證鏈霉素治療肺結(jié)核的療效，在英國醫(yī)學研究委員會的牽頭下，英國正在開展一場被后世載入史冊的醫(yī)學試驗：在上述醫(yī)院等醫(yī)療機構(gòu)中，肺結(jié)核患者將被分為鏈霉素組和對照組，兩組除鏈霉素外其余治療措施全部相同—在半年時間里，對照組的死亡率為27%，而鏈霉素組僅為7%。

在期刊不強制要求論文作者提供IPD數(shù)據(jù)的情況下，編輯很難發(fā)現(xiàn)論文的漏洞。

日本麻醉專家藤井善隆插畫

論文打假網(wǎng)站PubPeer

這是人類歷史上第一個隨機雙盲對照臨床試驗，他不僅驗證了鏈霉素的有效，更讓RCT成為后世驗證藥物效果的準繩。1970年起，美國食品藥品管理局（FDA）要求制藥商提交新藥申請時，必須附上RCT結(jié)果。

RCT被譽為臨床研究皇冠上的明珠，往往被認為是驗證更為可靠數(shù)據(jù)的手段，而大量的分析推演，也都是建立在RCT基礎(chǔ)上的?？梢坏┰旒僬邔⒛繕嗣闇柿薘CT，不僅造假的事實更難被發(fā)現(xiàn)，其產(chǎn)生的危害也更為劇烈。

卡爾斯利將那些偽造RCT結(jié)果的試驗稱為“僵尸試驗”—乍一看和正常的研究沒有太大區(qū)別，但無法提供任何有科研價值的信息。

即便經(jīng)驗豐富如卡爾斯利，在無法拿到IPD的情況下，也只能確認2%的研究存在問題，只有1%能被認定為是“僵尸試驗”，這與此前提到的44%和26%的比例相差極大。

這也就意味著，在期刊不強制要求論文作者提供IPD數(shù)據(jù)的情況下，編輯很難發(fā)現(xiàn)論文的漏洞，這些“僵尸試驗”很可能順利刊發(fā)。

RCT隨機對照雙盲實驗

諷刺的是，嚴于律己的卡爾斯利不止一次拒絕被他認為是有問題的論文，但無法期待所有從業(yè)者都能像他這般自律。他悲哀地發(fā)現(xiàn)，盡管自己已經(jīng)寫信提醒過同行們，但那些被他拒絕的論文，大多會在不久后發(fā)表在其他期刊上，不少數(shù)據(jù)和他看到時存在差異，很可能是又“編”了一次。

不可信的研究或影響臨床

更嚴重的是，大量的“僵尸試驗”不僅會間接坑害后來的研究者，甚至直接影響治療—因為RCT是評估臨床治療的重要依據(jù)，醫(yī)療指南往往會引用這些評估，而這也是國外醫(yī)生進行治療時的重要參考依據(jù)之一。

《自然》雜志舉出了多個血淋淋的教訓。在新冠疫情期間，有大量關(guān)于伊維菌素可以治療新冠的RCT試驗，認為其療效顯著，但去年的一項研究發(fā)現(xiàn)，這些試驗中，有40%以上結(jié)果并不可信。

日本學者佐藤能啟是骨科專家，他在被發(fā)現(xiàn)造假后選擇自殺，但論文的遺禍卻并未隨著他離去而消失。據(jù)統(tǒng)計，他偽造了數(shù)十個預防骨折的藥物或補充劑的試驗數(shù)據(jù)，共計有113篇論文被撤稿，其中27篇論文被88篇系統(tǒng)評價和臨床指南引用，其中一些已經(jīng)成為了日本骨質(zhì)疏松癥的治療參考。

與之相似的還有氨甲環(huán)酸。這是一種常用于治療產(chǎn)后大出血的藥物，但據(jù)倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學學院的流行病學家調(diào)查，該藥物的26項RCT中，有許多存在嚴重缺陷。今年4月，美國一項涉及1.1萬人的RCT顯示，氨甲環(huán)酸“只有輕微的、沒有統(tǒng)計學意義的益處”。

而澳大利亞墨爾本莫納什大學的學者在對比了36項關(guān)于氨甲環(huán)酸的研究后發(fā)現(xiàn)，只有2021年法國一項涉及4000多名患者的研究顯示，氨甲環(huán)酸減少了16%的嚴重出血，但其余35項研究中，卻稱這一藥物有效率高達93%。如此異常的數(shù)據(jù)的背后，或許存在造假問題。

“目前尚不清楚這些不可信的研究是否影響了臨床實踐”，《自然》雜志寫道。受此影響，世界衛(wèi)生組織也只能選取“折中方案”，建議使用氨甲環(huán)酸治療分娩后失血，但并未推薦用于預防。

即便權(quán)威如《自然》，同樣也沒少被論文造假所困擾。去年7月，《科學》發(fā)布調(diào)查稱，2006年，一篇刊載于《自然》上的論文涉嫌造假—該論文被認為是阿爾茨海默病領(lǐng)域的“開山論文”，外界基于第一作者西爾萬·萊斯內(nèi)提出的假說，投入了天文數(shù)字般的資金。

如今這一假說被質(zhì)疑，雖不至于直接顛覆全部研究，但對學術(shù)研究和藥品研發(fā)領(lǐng)域而言，都是一次沖擊。

學術(shù)打假缺乏激勵

大量論文數(shù)據(jù)造假背后，暗藏著一個個專業(yè)制假的“論文工廠”（paper mill），只要支付數(shù)百到數(shù)千美元不等的金額，就能為客戶提供從論文撰寫到刊發(fā)的一條龍式服務(wù)?！蹲匀弧冯s志統(tǒng)計，過去十年里，許多領(lǐng)域的期刊發(fā)表了數(shù)以萬計的可疑假論文，不少就是由這些“論文工廠”一手炮制的。

AI已經(jīng)能生成假的顯微鏡圖像，但想要證明圖像是AI生成的，并不容易。

西爾萬·萊斯內(nèi)的作假論文被認為是阿爾茨海默病領(lǐng)域的“開山論文”

德國麻醉專家Joachim Boldt

與這樣龐大且成規(guī)模的組織相比，學術(shù)打假人難免顯得形單影只。以歐美學術(shù)界最出名的打假網(wǎng)站PubPeer和Retraction Watch為例，前者成立于2012年，主要依靠科研人員匿名對已發(fā)表論文進行評論和質(zhì)疑，而后者關(guān)注學術(shù)撤稿領(lǐng)域，雖有專職團隊但人數(shù)不多，資金也主要依賴幾個基金會支持。

總體而言，學術(shù)打假更像是個體在對抗龐大的團隊，大有雙拳難敵四手之感。“用愛發(fā)電”已成為學術(shù)打假的常態(tài)，2017年，一份針對1200多名《自然》審稿人的問卷顯示，71%的受訪者表示，并不指望從審稿中獲得報酬。

但面對日益嚴重的論文造假問題，“用愛發(fā)電”的模式顯然不是長久之策。Retraction Watch創(chuàng)始人曾發(fā)文指出，2000年至2010年間，全世界被撤稿的論文從每年40篇增長到400篇左右；而到了2015年，這一數(shù)字已經(jīng)激增至700篇左右，這對于審核者提出了相當高的要求。

更何況，如今涉嫌學術(shù)不端者的地位也越來越高，想要看穿造假并不容易。截至今年7月，Retraction Watch的《撤稿排行榜》上已有5人被撤稿超過100篇，其中排名前二的，分別是約阿希姆·博爾特與日本人藤井善隆，兩人都是本國麻醉領(lǐng)域?qū)＜摇?/p>

《自然》雜志也曾發(fā)文稱，面對海量論文，期刊編輯很難找到樂意效勞的同行評審人。

除了團隊人數(shù)完全不對等外，隨著ChatGPT、NewBing等AI技術(shù)的成熟，學術(shù)打假人或評審人如今正面臨著AI批量生產(chǎn)論文的新挑戰(zhàn)。

在今年5月《自然》舉辦的一場關(guān)于“論文工廠”問題的峰會上，不少專家均認為，ChatGPT等的大規(guī)模應(yīng)用，會讓“論文工廠”更加泛濫，“有了AI之后，論文工廠對原始數(shù)據(jù)的造假能力將再上一個臺階”。目前，AI已經(jīng)能生成假的顯微鏡圖像，但想要證明圖像是AI生成的，并不容易。

需打擊造假源頭

愈發(fā)嚴重的學術(shù)造假，歸根結(jié)底還是社會問題。當錯誤的代價由別人承擔時，犯錯是容易的；當造假者未必會得到相應(yīng)的懲罰，學術(shù)造假變得普遍，自然也就不稀奇了。

以前文提到的西爾萬·萊斯內(nèi)為例，在那篇涉嫌造假的論文發(fā)表前，他不過是一個名不見經(jīng)傳的學術(shù)新人，但在文章橫空出世后，他旋即被多家知名醫(yī)藥公司追捧，可謂是名利雙收。但事發(fā)后，他卻沒有受到多大的影響。

日本科學家小保方晴子的經(jīng)歷也與之相似。在宣稱發(fā)現(xiàn)“萬能細胞”前，她只是一個資歷平平的普通科學家，在對女性科研人員不算友好的日本科研圈并不受重視。但那篇造假的論文，卻讓她獲得“日本居里夫人”“下一個諾貝爾獎獲得者”的美譽。

東窗事發(fā)后，她不僅沒有銷聲匿跡，反而將學術(shù)不端的經(jīng)歷寫成書，把責任全部推到了已經(jīng)自殺的導師身上。小保方晴子在訪談中表示，這本書收獲了百萬冊銷量，自己還收到了來自國外的研究邀請。

日本科學家小保方晴子

事后追責效果不佳，更凸顯預防的重要性?？査估J為，要想解決學術(shù)造假問題，必須從源頭抓起，他所在的《麻醉學》雜志已經(jīng)開始要求論文作者提供臨床試驗的IPD。他也呼吁，期刊應(yīng)該假定所有論文都有潛在的缺陷，并要求編輯在發(fā)表RCT內(nèi)容前審查IPD數(shù)據(jù)，敦促各方務(wù)必加強審查。

可惜的是，這一做法并未得到普及。2016年，國際醫(yī)學期刊編輯委員會（ICMJE）提議，要求對隨機對照試驗進行強制性數(shù)據(jù)共享，但遭到了反對。此后，ICMJE也“服軟”了，僅鼓勵數(shù)據(jù)共享而非硬性要求。

由此可見，面對這一困境，業(yè)內(nèi)似乎并沒有很好的解決方法。在巨大的利益與顯赫的名聲面前，指望所有人都能不迷失自我，顯然并不現(xiàn)實。從社會層面而言，要改變“唯論文論”的評價體系，嚴厲打擊“論文工廠”，或許還有很長的路要走。

責任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com