關會會，林曉彥

兒童傳染性單核細胞增多癥肝功能損害的相關因素分析

關會會，林曉彥

浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院兒科，浙江杭州 310006

探討引起兒童傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）肝功能損害的危險因素。選取2021年1月至12月浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院收治的164例IM患兒為研究對象，根據(jù)丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平將其分為肝功能正常組（ALT<40IU/L，69例）和肝功能異常組（ALT≥40IU/L，95例），比較兩組患兒的性別、年齡、住院時間、白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、T淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）及乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平的差異，探討引起肝功能損害的危險因素。164例患兒中男77例，女87例；年齡7個月～17歲，中位年齡4.3歲。肝功能損害發(fā)生率為57.9%，兩組患兒的性別、年齡、住院時間、WBC、LDH、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異均有統(tǒng)計學意義（<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，WBC、LDH、CD8+、年齡和女性均為IM發(fā)生肝功能損害的獨立危險因素（<0.05）。IM臨床癥狀不典型，易引起肝功能損害，其中高WBC和LDH水平、年長兒、CD8+高及女性均是發(fā)生肝功能損害的獨立危險因素，臨床需引起足夠的重視。

兒童；傳染性單核細胞增多癥；EB病毒；肝功能損害

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種無處不在的γ-皰疹病毒，90%以上的健康人群會被感染[1-2]。傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是由EBV感染引起的單核–巨噬細胞系統(tǒng)增殖性疾病，是兒童時期常見的傳染病之一，該病以淋巴細胞增多、咽痛、淋巴結腫大和乏力為特征，易合并肝功能損害。目前研究認為并非EBV對肝細胞造成直接損傷，而是淋巴細胞免疫浸潤所致的間接損傷，但具體機制尚不明確[3]?，F(xiàn)對浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院收治的IM患兒的臨床資料進行回顧性分析，探討引起肝功能損害的危險因素，以便臨床更好地進行管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至12月浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院兒科收治的164例IM患兒為研究對象。IM的診斷標準[3]：臨床診斷病例需滿足臨床表現(xiàn)中任意3項及非特異性實驗室檢查中任意1項，確診病例需滿足臨床表現(xiàn)中任意3項及原發(fā)性EBV感染的實驗室證據(jù)中任意1項。①臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、咽峽炎、頸部淋巴結腫大、肝大、脾大、眼瞼水腫。②原發(fā)性EBV感染的實驗室證據(jù)：a.抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；b.單一抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且EBV-CA-IgG為低親和力抗體。③非特異性實驗室檢查：a.外周血異型淋巴細胞比例≥0.10；b.6歲以上兒童外周血淋巴細胞比例>0.50或淋巴細胞絕對值>5.0×109/L。納入標準：①符合IM診斷標準；②完成治療及隨訪，且臨床資料完整。排除標準：①合并先天性或繼發(fā)性免疫抑制或缺陷??；②合并惡性腫瘤或結締組織病；③除EBV外其他病毒引起的類傳染性單核細胞增多癥。本研究經(jīng)浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號：ZN-20221130-0191-01），所有患兒家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有患兒的性別、年齡、住院時間、白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、T淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），根據(jù)ALT水平將患兒分為肝功能正常組（ALT<40IU/L）和肝功能異常組（ALT≥40IU/L），且根據(jù)ALT升高程度分為輕度升高（40～160U/L）、中度升高（>160～400U/L）和重度升高（>400U/L）[4]。

1.3 肝脾、淋巴結腫大情況

通過查體觸診判定患兒是否有肝脾大和頸部淋巴結腫大，若發(fā)現(xiàn)，則進一步行超聲檢查予以確認。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般資料

164例IM患兒中男77例，女87例；年齡7個月至17歲，中位年齡4.3歲，<1歲1例，1～3歲43例，>3～6歲77例，>6～12歲39例，>12歲4例。肝功能異常組95例，肝功能正常組69例，肝功能損害發(fā)生率57.9%（95/164）。肝功能異常組患兒年齡1.2～17歲，中位年齡4.8歲，其中輕度65.3%（62/95），中度29.5%（28/95），重度5.3%（5/95）；肝功能正常組患兒年齡0.6～8.7歲，中位年齡3.9歲。臨床特征見表1。

表1 164例患兒的臨床特征

2.2 IM患兒肝功能損害的單因素分析

兩組患兒的性別、年齡、住院時間、WBC、LDH、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異均有統(tǒng)計學意義（<0.05），見表2。

2.3 IM患兒肝功能損害的Logistic回歸分析

根據(jù)單因素分析結果，將差異有統(tǒng)計學意義的指標進行Logistic回歸分析，結果表明，WBC、LDH、CD8+、年齡及女性均是影響IM患兒發(fā)生肝功能損害的危險因素（<0.05），見表3。

2.4 轉歸

本研究中多數(shù)患兒的ALT在約3周后恢復正常，其中1例患兒的ALT超過1000U/L，8周后恢復正常，無黃疸，所有患兒預后良好。

3 討論

人類是EBV的宿主，EBV的傳播途徑包括空氣傳播、接觸唾液和唾液污染的物品、母嬰垂直傳播、血液傳播[2]。原發(fā)性急性感染患者的平均潛伏期為42d，原發(fā)感染后會出現(xiàn)慢性感染，EBV會終生留在體內。在流行病學上，活動性EBV感染包括原發(fā)性急性感染和慢性感染再激活，潛伏期EBV在宿主細胞核內以環(huán)狀游離體的形式存在，重新激活的因素包括物理、化學和生物因素[5]。研究認為在病毒復制之前，宿主的免疫反應降低[6]。超過90%的成年人可檢出慢性感染標志物EBV-CA-IgG和EBV-NA-IgG，IM是活動性EBV感染的臨床表現(xiàn)形式，多見于兒童，我國兒童高發(fā)年齡為4～6歲，可累及全身多系統(tǒng)及器官，如造血系統(tǒng)、淋巴結、肝、脾、心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等[7-8]。本研究中，0～3歲44例，>3～6歲77例，>6歲43例，以學齡前及學齡兒童為主，與文獻報道一致[9]。

表2 IM患兒肝功能損害的單因素分析

表3 IM患兒肝功能損害的Logistic回歸分析

EBV是嗜肝病毒，約75%的患者在感染的急性期ALT增加2～3倍，恢復時間3～4周。一項納入32項研究共計3924例患者的薈萃分析表明，肝酶異常在IM患者中常見，約2/3的患者轉氨酶升高，恢復的中位時間為8（6～12）周，但少數(shù)患者可持續(xù)超過6個月，大多數(shù)患者具有自限性[10]。本研究中輕度肝損害患兒較多，經(jīng)保肝處理后治愈。EBV感染引起的膽汁淤積多由不同程度的膽管損傷引起[11]。本研究中無膽汁淤積患兒。EBV感染引起急性肝衰竭極其罕見，美國的一項研究共納入1887例患有急性肝衰竭的成年人，僅發(fā)現(xiàn)4例（0.21%）與EBV相關的急性肝衰竭，均發(fā)生在疾病早期，發(fā)生的中位時間為13d，表現(xiàn)為黃疸[12]。本研究中1例患兒ALT>1000U/L，恢復時間為8周，其余患兒肝功能恢復時間均在2～3周，預后良好。

IM患兒血清LDH水平升高，考慮與EBV感染后多個系統(tǒng)及組織器官受累、細胞膜被破壞、LDH釋放入血有關。LDH進行性升高是IM發(fā)生噬血細胞淋巴組織增多癥的危險因素之一，因此，可將其作為臨床監(jiān)測IM疾病活動及嚴重程度的指標[9]。

在發(fā)病年齡方面，朱生東等[13]發(fā)現(xiàn)年齡與肝功能損害發(fā)生呈正相關。樊亞楠等[11]發(fā)現(xiàn)相對年長（≥20歲）者的γ-谷氨酰轉移酶、ALT升高更明顯。鐘田花等[14]研究顯示，<3歲、3～6歲、>6歲患兒的肝功能損害發(fā)生率分別為38.0%、42.0%、100%，比較差異有統(tǒng)計學意義。本研究中0～3歲、>3～6歲、>6～14歲組患兒的肝損傷發(fā)生率分別為40.9%、55.8%和79.1%，隨年齡增長肝損害比例明顯升高，因此，在臨床診療中對年長IM患兒要更加警惕肝功能損害的發(fā)生。

IM患兒免疫功能紊亂與肝功能損害密切相關，姚艷青等[15]發(fā)現(xiàn)高CD8+水平是導致肝功能異常的獨立危險因素，當CD8+高于48.175%時并發(fā)肝功能異常的風險較高。劉姜艷等[16]研究顯示，肝功能損害組IgA、IgG、IgM升高及補體C3降低，提示免疫球蛋白、補體和EBV抗體形成的免疫復合物參與肝功能損害過程，亦發(fā)現(xiàn)肝功能損害組CD8+升高、CD4+及CD4+/CD8+降低。本研究亦發(fā)現(xiàn)高CD8+水平是肝功能損害發(fā)生的獨立危險因素，與既往研究一致。

關于IM患兒性別與發(fā)生肝功能損害的相關性結論不一。陳靜等[17]報道不同性別肝功能損害發(fā)生率并無差異。Solomay等[18]報道女性組患兒的EBV-CA-IgG和EBV-NA-IgG血清陽性率顯著高于男性，女性在較早的年齡感染EBV，且比男性更頻繁地再激活慢性感染。鐘田花等[14]研究發(fā)現(xiàn)101例IM患兒中女性肝功能異常和肝功能損害發(fā)生率分別為94.7%、63.1%，均顯著高于男性患兒。本研究中，女性患兒的肝功能損害發(fā)生率更高，由于是單中心回顧性研究，存在入組患者偏倚可能，仍需繼續(xù)研究。

綜上，IM并發(fā)肝功能損害發(fā)生率高，一般預后良好，其中WBC、LDH水平高、年長兒、CD8+高及女性患兒更容易發(fā)生肝功能損害，這些人群需重點關注。

[1] YOUNG L S, YAP L F, MURRAY P G. Epstein-Barr virus: More than 50 years old and still providing surprises[J]. Nat Rev Cancer, 2016, 16(12): 789–802.

[2] KERR J R. Epstein-Barr virus (EBV) reactivation and therapeutic inhibitors[J]. J Clin Pathol, 2019, 72(10): 651–658.

[3] 中華醫(yī)學會兒科學分會感染學組, 全國兒童EB病毒感染協(xié)作組. 兒童EB病毒感染相關疾病的診斷和治療原則專家共識[J]. 中華兒科雜志, 2021, 59(11): 905–911.

[4] 張雨涵, 李飛, 施鵬, 等. 兒童原發(fā)性EB病毒感染伴隨轉氨酶升高的相關因素及變化規(guī)律[J]. 中華兒科雜志, 2021, 59(8): 640–644.

[5] KEMPKES B, ROBERTSON E S. Epstein-Barr virus latency: Current and future perspectives[J]. Curr Opin Virol, 2015, 14: 138–144.

[6] BUSCHLE A, HAMMERSCHMIDT W. Epigenetic lifestyle of Epstein-Barr virus[J]. Semin Immunopathol, 2020, 42(2): 131–142.

[7] SATO Y, FURUYAMA K, SUZUKI T, et al. Acute kidney injury in an adult patient with IgA nephropathy and chronic replicative Epstein-Barr virus infection[J]. CEN Case Rep, 2019, 8(4): 285–291.

[8] ZACHOVA K, KOSZTYU P, ZADRAZIL J, et al. Role of Epstein-Barr virus in pathogenesis and racial distribution of IgA nephropathy[J]. Front Immunol, 2020, 11: 267.

[9] 吳瑩瑩. 134例兒童EB病毒相關性傳染性單核細胞增多癥的臨床特征[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新, 2022, 19(8): 173–176.

[10] TAN E T, WILKINSON D, EDAFE O. The utility of liver function tests and abdominal ultrasound in infectious mononucleosis-A systematic review[J]. Clin Otolaryngol, 2022, 47(6): 611–619.

[11] 樊亞楠, 施逸怡, 徐京杭, 等. 274例青少年和成人傳染性單核細胞增多癥患者肝損傷臨床特征分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(3): 636–641.

[12] MELLINGER J L, ROSSARO L, NAUGLER W E, et al. Epstein-Barr virus (EBV) related acute liver failure: A case series from the US Acute Liver Failure Study Group[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59(7): 1630–1637.

[13] 朱生東, 楊紅平, 晁榮, 等. 兒童傳染性單核細胞增多癥并發(fā)肝損害相關因素分析[J]. 中國婦幼健康研究, 2015(2): 274–276.

[14] 鐘田花, 韓鵬慧, 李碧婷, 等. 兒童EB病毒相關傳染性單核細胞增多癥伴肝功能損害的相關因素分析[J]. 國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報, 2021, 27(12): 1829–1832.

[15] 姚艷青, 孔瑋晶, 丁瑛雪, 等. EB病毒傳染性單核細胞增多癥肝功能異常患兒的臨床特征及高危因素分析[J]. 中國醫(yī)刊, 2021, 56(3): 317–320.

[16] 劉姜艷, 孫軍, 茆康衛(wèi), 等. 兒童傳染性單核細胞增多癥免疫功能變化與肝功能損害相關性研究[J]. 中國醫(yī)藥導報, 2022, 19(3): 91–94.

[17] 陳靜, 孫建新, 宗東梅, 等. 傳染性單核細胞增多癥并發(fā)肝功能損害的臨床特點及T淋巴細胞亞群表達的意義[J]. 現(xiàn)代實用醫(yī)學, 2018, 30(3): 307–309.

[18] SOLOMAY T V, SEMENENKO T A, TUTELYAN A V, et al. Epidemiological characteristics of Epstein–Barr virus infection[J]. J Microbiol Immunol, 2022, 98(6): 685–696.

Analysis of related factors of liver function impairment in children with infectious mononucleosis

Department of Pediatrics, Affiliated Hangzhou First People’s Hospital, Zhejiang University School Medicine, Hangzhou 310006, Zhejiang, China

To investigate the risk factors of liver function impairment in children with infectious mononucleosis (IM).A total of 164 children with IM admitted to Affiliated Hangzhou First People’s Hospital, Zhejiang University School Medicine from January to December 2021 were selected as the study subjects. According to alanine aminotransferase (ALT) level, they were divided into normal group (ALT<40IU/L, 69 cases) and abnormal group (ALT≥40IU/L, 95 cases). Gender, age, length of hospital stay, white blood cell count (WBC), T lymphocyte subsets (CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) and lactate dehydrogenase (LDH) levels were compared between the two groups, and the risk factors of liver function impairment was explored.Among the 164 patients, 77 were males and 87 were females. Age ranged from 7 months to 17 years, with a median age of 4.3 years. The incidence of liver function impairment was 57.9%. There were statistically significant differences in gender, age, length of hospital stay, WBC, LDH, CD4+, CD8+and CD4+/CD8+between the two groups (<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that WBC, LDH, CD8+, age and female were independent risk factors for liver function impairment in children with IM (<0.05).The clinical symptoms of children with IM are not typical, and it is easy to cause liver function impairment. High levels of WBC and LDH, older children, high levels of CD8+and female are independent risk factors for liver function impairment, and clinical attention should be paid to them.

Children; Infectious mononucleosis; Epstein-Barr virus; Liver function impairment

R512.7

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.019

關會會，電子信箱：ghh19900503@163.com

（2022–10–14）

（2023–08–04）