黎康玲，張瀟迪，劉玨，張志偉

骨髓間充質(zhì)干細胞外泌體源性miR-214-3p調(diào)控IKBKB基因促進宮頸癌細胞焦亡

黎康玲1，張瀟迪1，劉玨1，張志偉2

1.南華大學衡陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南衡陽 421000；2.南華大學腫瘤細胞與分子病理學湖南省重點實驗室，湖南衡陽 421000

探究骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）外泌體源性miR-214-3p調(diào)控B細胞κ輕肽基因增強子抑制因子激酶β（inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cell kinase beta，IKBKB）對宮頸癌細胞的影響。采用生物信息學方法分析宮頸癌組織中異常表達的微RNA，最終選擇miR-214-3p作為目的基因，并確定其下游靶基因IKBKB；檢測宮頸癌患者的癌組織及癌旁組織中miR-214-3p、IKBKB的表達情況；提取并鑒定BMMSC外泌體，干預(yù)外泌體中miR-214-3p的表達水平，構(gòu)建IKBKB過表達質(zhì)粒，將改造后的外泌體及質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染至宮頸癌HeLa細胞，測定轉(zhuǎn)染后不同組別宮頸癌細胞焦亡相關(guān)指標。生物信息學和實驗檢測均發(fā)現(xiàn)miR-214-3p在宮頸癌組織和細胞中低表達，而在BMMSC外泌體中高表達，且BMMSC源性外泌體可顯著提高宮頸癌細胞中miR-214-3p的表達水平；IKBKB基因是miR-214-3p的下游靶點，在宮頸癌組織和細胞中高表達；高表達miR-214-3p可促進宮頸癌細胞焦亡，過表達IKBKB基因后宮頸癌細胞的焦亡水平顯著降低。BMMSC分泌的外泌體通過攜帶miR-214-3p調(diào)控IKBKB促進宮頸癌細胞焦亡。

骨髓間充質(zhì)干細胞；外泌體；miR-214-3p；IKBKB；宮頸癌

宮頸癌是女性癌癥死亡的主要原因，近年來發(fā)病逐漸年輕化[1-2]。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗及宮頸細胞學早期篩查的推廣，使宮頸癌在預(yù)防與早期發(fā)現(xiàn)方面取得巨大進展[3]。然而仍有部分患者因復發(fā)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導致死亡[4]。分子生物學的發(fā)展對探究宮頸癌的發(fā)病機制具有重要意義[5]。骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）是一種多能干細胞，可轉(zhuǎn)移至腫瘤組織內(nèi)進而影響腫瘤進展[6]。外泌體是指包含多種RNA等生物分子的小膜泡[7]。它被證實可能參與細胞生長分化和腫瘤轉(zhuǎn)移等多種病理生理過程[8]。Huang等[9]研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可改善原發(fā)性卵巢功能不全患者的卵巢功能。miR-214富集BMMSC衍生的外泌體通過靶向Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ調(diào)節(jié)心臟干細胞的氧化損傷[10]。但目前BMMSC外泌體源性miR-214-3p對宮頸癌的具體作用尚未闡明。本研究旨在深入探討B(tài)MMSC外泌體源性miR-214-3p對宮頸癌發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年11月至2020年11月于南華大學衡陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院接受手術(shù)治療的宮頸癌患者45例，年齡（46.9±12.8）歲?；颊呔?jīng)病理診斷確診為宮頸癌且術(shù)前未接受放化療或其他全身性治療，并除外其他系統(tǒng)的惡性腫瘤或合并嚴重的全身性疾病。本研究經(jīng)南華大學衡陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：2019k007）。

1.2 細胞及試劑

正常宮頸上皮細胞株HaCaT購自上海艾研生物科技有限公司，宮頸癌細胞株HeLa及BMMSC購自廣州賽庫生物技術(shù)有限公司，Lipofectamine 3000試劑盒、Exo-FectTM外泌體轉(zhuǎn)染試劑盒、Annexin V-FITC/PI細胞凋亡檢測試劑盒購自美國Thermo Fisher Scientific公司，雙熒光素酶基因檢測試劑盒購自GeneCopoeia公司，熒光素酶報告質(zhì)粒psiCHECK-2購自美國Promega公司。

1.3 生物信息學分析

在GEO數(shù)據(jù)庫中選擇GSE55478數(shù)據(jù)集進行分析，該數(shù)據(jù)集包括4例宮頸癌組織及對應(yīng)的正常子宮頸組織中差異表達的微RNA（microRNA，miRNA）。繪制火山圖并選擇在宮頸癌中顯著下調(diào)的前10個miRNA繪制熱圖。DIANA TOOLS網(wǎng)站對miRNA進行京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析。在TargetScan網(wǎng)站獲取miR-214-3p的下游靶基因并借助DAVID網(wǎng)站進行基因本體論（gene ontology，GO）富集分析。DisGeNET網(wǎng)站檢索宮頸癌發(fā)病風險基因。STRING數(shù)據(jù)庫進行蛋白–蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）分析。UALCAN網(wǎng)站分析B細胞κ輕肽基因增強子抑制因子激酶β（inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cell kinase beta，IKBKB）的表達水平。

1.4 細胞培養(yǎng)

將正常宮頸上皮細胞株HaCaT與宮頸癌細胞株HeLa在杜爾貝克改良的Eagle’s培養(yǎng)基中培養(yǎng)。待細胞融合度達到80%左右進行后續(xù)實驗。使用定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction，qRT-PCR）技術(shù)檢測HaCaT與HeLa細胞株中miR-214-3p、IKBKB的表達。

1.5 靶向關(guān)系驗證

TargetScan網(wǎng)站預(yù)測miR-214-3p與IKBKB特異性結(jié)合位點，將IKBKB中含有miR-214-3p結(jié)合位點的3’UTR片段擴增并克隆到熒光素酶報告質(zhì)粒psiCHECK-2，將該質(zhì)粒命名為IKBKB-WT。在原有結(jié)合位點進行定點突變，形成突變片段，同樣擴增并克隆到psiCHECK-2質(zhì)粒上，將該質(zhì)粒命名為IKBKB-MUT。將以上兩種質(zhì)粒分別與miR-214-3p NC、miR-214-3p mimic共轉(zhuǎn)染至宮頸癌細胞株HeLa中，轉(zhuǎn)染步驟依據(jù)Lipofectamine 3000轉(zhuǎn)染試劑說明書進行，最后借助雙熒光素酶基因檢測試劑盒對兩組細胞的熒光素酶活性進行檢測，并使用海腎熒光素酶活性對結(jié)果進行歸一處理。

1.6 提取BMMSC及BMMSC源性外泌體

將BMMSC接種于杜爾貝克改良的Eagle’s培養(yǎng)基中，37℃、5% CO2環(huán)境中培養(yǎng)。每3天更換一次培養(yǎng)基，選擇第5代細胞進行后續(xù)實驗。通過流式細胞術(shù)鑒定BMMSC，再將BMMSC在超速離心后不含外泌體的杜爾貝克改良Eagle’s培養(yǎng)基中培養(yǎng)48h，收集上清液。之后采用差速離心法分離外泌體。4℃下300g離心10min，2000g離心15min，清除細胞碎片，4℃下100 000g離心1h。將沉淀重懸在磷酸鹽緩沖液中，4℃下100 000g離心90min，收集沉淀–80℃保存。通過蛋白質(zhì)印跡法檢測外泌體表面標記蛋白CD63、CD9、CD81的表達。

1.7 細胞內(nèi)化實驗

BMMSC在PKH67染色液中懸浮，室溫孵育4min。加入0.5%牛血清白蛋白使反應(yīng)終止。分離BMMSC外泌體，得到PKH67標記的外泌體。將外泌體懸浮并與HeLa細胞在37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中共孵育3h。加入DAPI將細胞核染色。在熒光顯微鏡下觀察染色的HeLa細胞。

1.8 細胞轉(zhuǎn)染和分組

本研究分組如下：control組（未經(jīng)處理的HeLa細胞）、exo組（外泌體與HeLa細胞共培養(yǎng)）、exo-miR-214-3p組（轉(zhuǎn)染miR-214-3p mimic的外泌體與HeLa細胞共培養(yǎng)）、exo-inh-miR-214-3p組（轉(zhuǎn)染miR-214-3p inhibitor的外泌體與HeLa細胞共培養(yǎng)）、exo-miR-214-3p+pcDNA3.1組（轉(zhuǎn)染miR-214-3p mimic的外泌體與轉(zhuǎn)染pcDNA3.1對照的HeLa細胞共培養(yǎng)）、exo-miR-214-3p+pcDNA3.1-IKBKB組（轉(zhuǎn)染miR-214-3p mimic的外泌體與轉(zhuǎn)染過表達IKBKB的HeLa細胞共培養(yǎng)）。依據(jù)Lipofectamine 3000試劑盒與Exo-FectTM外泌體轉(zhuǎn)染試劑盒進行轉(zhuǎn)染，48h后進行后續(xù)實驗。

1.9 細胞焦亡檢測

檢測轉(zhuǎn)染后各組別中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）、胱天蛋白酶-1（caspase-1）、銜接蛋白、消皮素D mRNA的表達水平。將轉(zhuǎn)染后的細胞在37℃、5% CO2的條件下培養(yǎng)，1500轉(zhuǎn)/min離心10min，收集上清液進行酶聯(lián)免疫吸附測定，檢測白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-18分泌水平。

1.10 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 miR-214-3p在宮頸癌組織中低表達

GSE55478數(shù)據(jù)集中38個miRNA在宮頸癌中顯著上調(diào)，53個miRNA顯著下調(diào)，見圖1A。選擇在宮頸癌中顯著下調(diào)的前10個miRNA繪制出熱圖，見圖1B。qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，宮頸癌組織中miR-214-3p相對表達顯著低于癌旁組織（<0.05），見圖1C。BMMSC源性外泌體中miR-214-3p的表達上調(diào)（<0.05），見圖1D。將PKH67標記的外泌體與HeLa細胞共孵育，外泌體顯著提高HeLa細胞中miR-214-3p的表達（<0.05），見圖1E。

圖1 miR-214-3p在宮頸癌組織中的表達結(jié)果

A.GSE55478數(shù)據(jù)集火山圖；B.GSE55478數(shù)據(jù)集中顯著下調(diào)的前10個miRNA的熱圖；C.宮頸癌患者癌組織和癌旁組織中miR-214-3p的表達比較；D.miR-214-3p在外泌體及HeLa細胞中的表達差異；E.外泌體與HeLa細胞共孵育后miR-214-3p的表達檢測結(jié)果

注：<0.05

2.2 miR-214-3p與IKBKB靶向關(guān)系驗證

借助TargetScan網(wǎng)站檢索與miR-214-3p存在特異性結(jié)合位點的基因進行GO功能富集分析并繪制氣泡圖，見圖2A。PPI分析結(jié)果顯示IKBKB與環(huán)氧合酶2（PTGS2）、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）、周期蛋白依賴激酶抑制因子2A（CDKN2A）等蛋白具有較強的聯(lián)系，見圖2B。雙熒光素酶報告實驗進一步確定miR-214-3p與IKBKB的靶向關(guān)系，見圖2C。UALCAN網(wǎng)站顯示IKBKB在宮頸癌中表達上調(diào)，見圖2D。qRT-PCR進行驗證，癌組織中的IKBKB呈現(xiàn)高表達（<0.05），見圖2E。宮頸癌組織中IKBKB的表達與miR-214-3p呈負相關(guān)（<0.05），見圖2F。

2.3 BMMSC及BMMSC源性外泌體鑒定結(jié)果

蛋白質(zhì)印跡法檢測外泌體標記物CD63、CD9、CD81均呈陽性表達，見圖3。

2.4 miR-214-3p調(diào)控IKBKB基因促進宮頸癌細胞焦亡

2.4.1 轉(zhuǎn)染后各組細胞的NLRP3、caspase-1、銜接蛋白、消皮素D mRNA表達水平比較 與control組比較，exo-inh-miR-214-3p組的NLRP3、caspase-1、銜接蛋白、消皮素D mRNA表達水平無明顯變化（0.05），exo組和exo-miR-214-3p組的NLRP3、caspase-1、銜接蛋白、消皮素D mRNA表達水平顯著升高（<0.05）；exo-miR-214-3p+pcDNA3.1-IKBKB組的NLRP3、caspase-1、銜接蛋白、消皮素D mRNA表達水平顯著低于exo-miR-214-3p+pcDNA3.1組（<0.05），見圖4。

2.4.2 轉(zhuǎn)染后各組細胞的IL-1β、IL-6、IL-18比較 與control組比較，exo-inh-miR-214-3p組的IL-1β、IL-6、IL-18無明顯變化（>0.05），exo組和exo-miR-214-3p組的IL-1β、IL-6、IL-18顯著升高（<0.05）；exo-miR-214-3p+pcDNA3.1-IKBKB組的IL-1β、IL-6、IL-18顯著低于exo-miR-214-3p+ pcDNA3.1組（<0.05），見圖5。

圖2 IKBKB與miR-214-3p靶向關(guān)系驗證及其表達水平測定

A.miR-214-3p靶基因的GO分析結(jié)果；B.PPI分析結(jié)果；C.雙熒光素酶報告實驗顯示miR-214-3p與IKBKB的特異性結(jié)合；D.UALCAN網(wǎng)站預(yù)測結(jié)果圖；E.宮頸癌患者癌組織和癌旁組織中IKBKB的表達差異；F.miR-214-3p與IKBKB的相關(guān)性分析

注：<0.05

圖3 BMMSC及BMMSC源性外泌體鑒定

3 討論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及臨床結(jié)局受其生物學功能的影響[11]。研究表明，腫瘤的生物學功能與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)[12]。間充質(zhì)干細胞是重要的非腫瘤細胞之一，它可通過廣泛的信號傳導通路，與腫瘤細胞相互作用，參與誘導或抑制腫瘤進展和轉(zhuǎn)移[13]。研究表明，BMMSC具有腫瘤歸巢特性，它被認為是選擇性輸送抗癌藥物的理想載體[14]。但目前BMMSC外泌體源性miR-214-3p對宮頸癌的具體作用尚未闡明。

本研究發(fā)現(xiàn)，相較于癌旁組織，宮頸癌組織中的miR-214-3p表達下調(diào)，結(jié)合生物信息學分析推測miR-214-3p在宮頸癌中表達失調(diào)可能會促進宮頸癌發(fā)展。此外，使用qRT-PCR技術(shù)檢測BMMSC源性外泌體中miR-214-3p的含量，結(jié)果顯示外泌體中含有較高水平的miR-214-3p，將外泌體與宮頸癌細胞共轉(zhuǎn)染后宮頸癌細胞中的miR-214-3p表達也顯著上調(diào)，表明外泌體能為宮頸癌細胞中缺失的miR-214-3p做出貢獻。間充質(zhì)干細胞外泌體miRNA有望成為腫瘤治療的新靶點。

研究顯示circ_0028171可通過miR-218-5p/IKBKB軸促進骨肉瘤組織的惡性行為[15]。IKBKB與宮頸癌發(fā)病也存在緊密聯(lián)系，如IKBKB表達上調(diào)可消除miR-429在宮頸癌中發(fā)揮的抑癌作用[16]。Tan等[17]研究發(fā)現(xiàn)IKBKB在宮頸癌組織中的表達高于癌旁組織。本研究中，雙熒光素酶報告實驗顯示，IKBKB與miR-214-3p存在特異性結(jié)合位點，IKBKB為miR-214-3p的靶基因，通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)宮頸癌細胞中IKBKB基因的表達與miR-214-3p呈負相關(guān)，且相較于癌旁組織，宮頸癌組織中IKBKB基因呈高表達狀態(tài)，表明在宮頸癌中miR-214-3p的表達被抑制而IKBKB基因表達上調(diào)。既往文獻證實NLRP3、caspase-1、銜接蛋白、消皮素D參與經(jīng)典的細胞焦亡途徑，且焦亡過程伴隨著大量炎癥介質(zhì)的釋放，如IL-1β、IL-6、IL-18等[18-19]。本研究結(jié)果顯示高表達miR-214-3p的宮頸癌細胞相關(guān)炎癥介質(zhì)水平顯著升高，且NLRP3、caspase-1等物質(zhì)的表達水平也較高，而在高表達miR-214-3p的基礎(chǔ)上上調(diào)IKBKB表達后，宮頸癌細胞中的相關(guān)炎癥介質(zhì)水平明顯降低，且NLRP3、caspase-1等物質(zhì)表達水平也大幅度降低，表明miR-214-3p的過表達可促進宮頸癌細胞產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，且這一過程與經(jīng)典的細胞焦亡途徑相關(guān)。

圖4 各組細胞的NLRP3、caspase-1、銜接蛋白、消皮素D mRNA表達水平比較

圖5 各組細胞的IL-1β、IL-6、IL-18比較

綜上所述，BMMSC源性外泌體通過攜帶miR-214-3p調(diào)控IKBKB表達，可促進宮頸癌細胞焦亡。通過干預(yù)BMMSC外泌體中miR-214-3p的表達水平可為治療宮頸癌提供新的思路。

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Bone marrow mesenchymal stem cell exosome-derived miR-214-3p regulates IKBKB gene to promote pyroptosis of cervical cancer cells

LI Kangling, ZHANG Xiaodi, LIU Jue, ZHANG Zhiwei

1.Department of Obstetrics and Gynecology, the Second Affiliated Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421000, Hunan, China; 2.Hunan Provincial Key Laboratory of Tumor Cell and Molecular Pathology, University of South China, Hengyang 421000, Hunan, China

To investigate the effects of exosome-derived miR-214-3p regulation of inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cell kinase beta (IKBKB) on cervical cancer cells by bone marrow mesenchymal stem cell (BMMSC).The abnormal expression of microRNAs in cervical cancer tissues was analyzed by bioinformatics method, and miR-214-3p was selected as the target gene and its downstream target gene IKBKB was identified, and the expression of miR-214-3p and IKBKB in cancer tissues and adjacent tissues of cervical cancer patients was detected. BMMSC exosomes were extracted and identified, the expression level of miR-214-3p in the exosomes was interfered, IKBKB overexpression plasmid was constructed, and the modified exosomes and plasmids were transfected into cervical cancer HeLa cells, respectively, and the relevant indicators of pyrodeath of cervical cancer cells in different groups were determined after transfection.Both bioinformatics and experimental detection showed that miR-214-3p was low expressed in cervical cancer tissues and cells, but high expressed in BMMSC exosomes, and BMMSC-derived exosomes could significantly increase the expression level of miR-214-3p in cervical cancer cells. IKBKB gene was the downstream target of miR-214-3p and was highly expressed in cervical cancer tissues and cells. Overexpression of miR-214-3p could promote the pyrodeath of cervical cancer cells, and the pyrodeath level of cervical cancer cells was significantly reduced after overexpression of IKBKB gene.The exosomes secreted by BMMSC regulate IKBKB by carrying miR-214-3p and promote the pyrodeath of cervical cancer cells.

Bone marrow mesenchymal stem cell; Exosome; miR-214-3p; IKBKB; Cervical cancer

R737.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.012

衡陽市指導性計劃項目（202121034447）

劉玨，電子信箱：lj3457@163.com

（2022–11–21）

（2023–08–10）