李 園陳 瓊曹冰燕陳永興衛(wèi)海燕,*

1.河南省兒童醫(yī)院 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 北京兒童醫(yī)院鄭州醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科(河南 鄭州 450053)

2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 國家兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌遺傳代謝科(北京 100045)

Mulchandani-Bhoj-Conlin綜合征(Mulchandani-Bhoj-Conlin syndrome，MBCs；OMIM 617352)是20號染色體印跡區(qū)域內(nèi)一種新型的印跡障礙性疾病，印記基因定位于染色體20q13.22，表型特征為宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生后喂養(yǎng)困難、發(fā)育緩慢、嚴(yán)重身材矮小，第五小指彎曲、肌張力減退和大運動發(fā)育延遲，患兒母親多為高齡產(chǎn)婦等[1]。2016年首先由Mulchandani報道，截止目前，國內(nèi)尚無相關(guān)病例報道，本文報道了在我院確診的 1 例Mulchandani-Bhoj-Conlin 綜合征患兒，旨在提高對本病的認(rèn)識，減少誤診和漏診。

1 臨床資料

1.1 一般資料患兒，女，4歲1月，因“生長發(fā)育遲緩4年1月”于2021年10月29日就診。患兒系第2胎第2產(chǎn)，母孕期43歲，母孕32周+5天時因“先兆子癇，孕期糖尿病”剖宮產(chǎn)。患兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生體重1.19kg(＜3rd)，出生身長39cm(＜3rd)。生后即出現(xiàn)生長遲緩，7個月身高58cm、體重3.84kg，2歲1個月身高73.5cm、體重6kg，3歲1個月時身高87cm、體重8kg，4歲1個月身高92.8cm、體重8.8kg(圖1)；運動發(fā)育與語言發(fā)育均落后于同齡兒，5個月后抬頭，9個月會坐，2歲會獨走，1歲會喊“爸爸、媽媽”；喂養(yǎng)困難，表現(xiàn)為進食量少，否認(rèn)鼻飼喂養(yǎng)；眼睛弱視、散光、遠視，聽力正常，無肌張力減退，無腹瀉、嘔吐，無多飲、多尿等。

圖1 患兒生長曲線圖。圖1A：身高、體重曲線表；圖1B：BMI曲線圖。圖2 MBCs患兒面部特征。圖2A：三角臉，高額頭，雙側(cè)面頰不對稱，雙側(cè)耳廓大；圖2B：上排牙齒排列不齊；圖2C：下排牙齒排列不齊；圖2D：第五小指彎曲。

患兒既往史、家族史：1歲6個月先后行房間隔缺損修補術(shù)、梅克爾憩室手術(shù)治療。父身高 167cm，母身高 163cm，遺傳身高158.5cm。 家族中其他矮小為奶奶150cm 。

體格檢查：患兒身高92.8cm(＜-3SD)，體重8.8kg(＜-3SD)，BMI 10.22kg/m2(＜-3SD)；神志清楚、精神反應(yīng)好、皮膚無色素沉著、無咖啡斑、頭發(fā)稀黃、三角臉、高額頭、雙側(cè)面頰不對稱(左側(cè)面頰較右側(cè)大)、雙側(cè)耳廓大、右眼內(nèi)斜、牙齒排列不齊、甲狀腺未見異常、心肺腹部無異常、四肢肌力V級、肌張力正常。雙手第五小指向內(nèi)彎曲(見圖2D)，雙下肢不對稱，左下肢比右下肢短約1cm。雙側(cè)乳房對稱，乳暈無色素沉著，乳房Tanner1期，乳核未觸及；外陰呈幼女型，陰毛Tanner1期。

1.2 檢查甲狀腺功能、血氨基酸及?；鈮A譜、尿有機酸分析、血糖、甲胎蛋白、癌胚抗原、血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶和電解質(zhì)均未見異常。胰島素樣生長因子44.178 ng/mL 偏低。 腹部彩超未見異常。垂體CT未見異常。外院行全外顯子檢測為陰性。

患兒臨床表現(xiàn)中包括宮內(nèi)發(fā)育受限，生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嚴(yán)重的身材矮小、身材不對稱，符合Silver-Russell綜合征(SRS)NH-CSS標(biāo)準(zhǔn)[2]中4/6條，考慮為Silver-Russell綜合征，行MSMLPA檢測，結(jié)果提示陰性，且患兒于外院行全外顯子基因檢測陰性，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、體征，仍考慮為類SRS。 在知情同意前提下，采取先證者及其父母靜脈血各2mL，采用二代STR基因座技術(shù)(上海韋漢斯基因檢測公司)，結(jié)果顯示20 號染色體的 2 份拷貝均來自母親，為混合型母源單親二體(material uniparental disomy of chromosome 20, mUPD20)，診斷MBCs。

1.3 治療營養(yǎng)指導(dǎo)，給予生長激素治療0.075U/(kg·d)。

1.4 治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸患兒無特殊不適，隨訪9個月，期間因“支氣管肺炎”停用生長激素1個月，近9個月身高增長6cm，家長拒絕繼續(xù)應(yīng)用生長激素治療，定期門診隨訪。

2 討 論

基因組印記，又稱遺傳印記，是指子代中特定基因、基因簇僅表達來自父源或母源一方的等位基因，而另一側(cè)親本等位基因沉默的可遺傳表觀修飾現(xiàn)象，包括甲基化及單親二倍體。UPD是指兩條同源染色體的全部或部分同源區(qū)域片段來自于一個親本，完全缺乏另一個親本的染色[3]。根據(jù)同源染色體來源，可將其分為母源性UPD(maternal UPD, mUPD)和父源性UPD(paternal UPD，pUPD)。幾乎所有已知的印記疾病都可通過UPD描述，包括Silver-Russell綜合征 (SRS, OMIM 180860)，其中mUPD7占所有SRS病例的10%。 SRS的臨床特征包括小胎齡、出生后生長遲緩、出生時相對大頭畸形、前額突出、身體不對稱和喂養(yǎng)困難。UPD20非常罕見，全球報道的僅有20例左右。

MBCs是20q13.22的一種印記障礙性疾病，系母源型UPD(UPD20 mat)，表型特征為宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生后喂養(yǎng)困難，發(fā)育緩慢，嚴(yán)重身材矮小，第五小指彎曲，肌張力減退，大運動發(fā)育延遲等。在20號染色體上有4個已知的印跡位點：MCTS2P/HM13 (20q11.21), NNAT/BLCAP (20q11.23), L3MBTL1(20q13.12)和GNAS(20q13.32)[4]，這些位點中的GNAS是目前研究最多的基因位點。印跡的 GNAS 基因座編碼多個轉(zhuǎn)錄本，包括Gsα、XLαs、NESP55 和 A/B。Gsα是環(huán)磷酸腺苷(cAMP)通路的信號蛋白成分，對甲狀旁腺(PTH)和許多其他激素的作用至關(guān)重要。父系UPD20使Gsα表達降低，導(dǎo)致PTH抵抗和1b型假性甲狀旁腺功能減退(PHP)[5-7]。在機體所有組織中，除Gsα受組織特異性影響外，其余轉(zhuǎn)錄本均來源于單個親本的等位基因：NESP55由母源等位基因表達，而XLαs 、A/B由父源等位基因表達。

有研究認(rèn)為UPD(20)mat 可能與 GNAS位點的基因產(chǎn)物，包括XLαs和 A/B，以及 Gsα介導(dǎo)的激素受體超敏反應(yīng)有關(guān)[8]，從而影響患者的進食、生長和能量代謝[9-12]；也有研究推測，20號染色體的4個印記位點均為母源型UPD，因父系等位基因的缺失，導(dǎo)致它們在垂體中的蛋白產(chǎn)物降低，推測與患兒生長缺陷有關(guān)[1]。一項關(guān)于嚙齒動物父系表達的 GNAS轉(zhuǎn)錄物XL的缺乏如何對新生兒在生后的喂養(yǎng)適應(yīng)能力產(chǎn)生損害的研究表明，父系等位基因缺乏XLαs的小鼠表現(xiàn)為吸吮能力差和出生后生長障礙[10-12]，缺乏父系外顯子 1A(對應(yīng)于人類 A/B)的動物表現(xiàn)出宮內(nèi)生長遲緩[13]。以上發(fā)現(xiàn)與基因組印記中“父母沖突”理論一致，由此預(yù)測父系表達的印記基因在妊娠期促進遺傳向后代傳遞，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲滯和出生早期生長遲緩[14]。

目前關(guān)于MBCs全球報道的有22例[1，8，15-20]，加入本例共有23例病例報道，所有患兒母孕期平均年齡為38.67歲。MBCs臨床表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩(23/23)、生后生長遲緩(23/23)、喂養(yǎng)困難(18/23)、部分需鼻飼喂養(yǎng)(12/23)、出生時頭圍偏小(8/23)、肌張力低下(9/23)、三角臉(10/23)、面部不對稱(3/23)、高額頭(4/23)、前額突出(6/23)、短人中(4/23)、小下頜(5/23)、內(nèi)眥贅皮(3/23)、瞼裂上斜(2/23)、上唇薄(3/23)、耳廓大(4/23)、耳后旋畸形(3/23)、第五小指彎曲(7/23)、雙下肢不對稱(3/23)(見表1)。在所報道的MBCs患兒中，有9例給予生長激素治療，其中8例應(yīng)用生長激素后身高增長明顯，1例應(yīng)用生長激素治療后身高無明顯增長[1，8，15-20]。結(jié)合本患兒，查胰島素樣生長因子偏低，給予生長激素0.075U/(kg·d)治療9個月，期間因支氣管肺炎停用1個月，近9個月身高增長約6.9cm，因此，MBCs可給予生長激素治療改善患兒身高情況。

MBCs作為一種罕見的新的印記障礙，臨床認(rèn)識仍存在不足，且其與SRS臨床表型有明顯的表型重疊，因此，很多患者經(jīng)歷了漫長的診斷過程，給家庭帶來了巨大壓力，增加了醫(yī)療費用。因此，任何早發(fā)、特發(fā)性重度喂養(yǎng)困難的兒童，若同時存在生長遲緩、張力減退、第五小指彎曲等臨床癥狀，且患兒母親為高齡產(chǎn)婦，有以上表現(xiàn)均應(yīng)考慮UPD(20)mat。因此，UPD(20)mat兒童的表型描述有助于更好地定義這種罕見的印記障礙的特征，早期的診斷，有助于改善患兒的終身高，減輕對患兒家庭的負擔(dān)。