劉家莉，柯 華

成都市第七人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610044

1 病例資料

患者男性，72歲，自訴年輕時(shí)開始出現(xiàn)咳泡沫痰，痰中可見紅色泡沫，因癥狀不明顯且未影響日常生活，故患者未引起重視，未正規(guī)診治。入院前1 個(gè)月，患者開始出現(xiàn)咳嗽咳痰次數(shù)增多，且痰中帶血。入院前2 d，患者咳痰次數(shù)明顯增加，每天約30次，均為鮮紅色泡沫痰，伴活動(dòng)后氣促。為進(jìn)一步診治，患者于2021 年7 月7 日來成都市第七人民醫(yī)院住院治療，完善胸部CT 提示：雙肺散在炎癥，雙肺下葉部分支氣管稍擴(kuò)張，右肺部分磨玻璃片狀影，肺泡積血不除外，雙肺肺氣腫，間質(zhì)性改變。體格檢查聽診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少許濕啰音。入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞4.91×109/L，紅細(xì)胞3.15×1012/L，血紅蛋白83 g/L，平均紅細(xì)胞體積76.6 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量26.3 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度314 g/L；血沉61 mm/h；血?dú)夥治?，血液酸堿度（pH）為7.46，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）：34 mmHg，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）：70 mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）：95%。心電圖、肝功、免疫球蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、自身抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜、血抗O、類風(fēng)濕因子、肺癌譜、痰找抗酸桿菌、PPD 皮試、結(jié)核抗體未見明顯異常。結(jié)合患者癥狀及胸部CT 表現(xiàn)，需懷疑肺含鐵血黃素沉積癥，遂外送痰液檢查，結(jié)果痰液中找到大量含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，見圖1，故診斷為肺含鐵血黃素沉積癥，治療上遂加用甲潑尼龍40 mg qd 靜滴抗感染治療，經(jīng)治療后患者咳血痰次數(shù)逐漸減少，咯血癥狀逐漸改善，出院后繼續(xù)服用潑尼松（第1 個(gè)月50 mg/d，第2個(gè)月40 mg/d，第3個(gè)月30 mg/d，后20 mg/d維持）治療，電話隨訪患者訴咯血停止，現(xiàn)病情穩(wěn)定，并囑患者規(guī)律服藥，繼續(xù)門診定期隨訪，指導(dǎo)激素減量及停藥。

圖1 痰液病理涂片（找到大量含鐵血黃素巨噬細(xì)胞）

2 討論

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉積癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH ) 是一種罕見的肺部彌漫性疾病，可導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的彌漫性肺泡出血，是彌漫性肺泡出血的少見病因，可導(dǎo)致咯血、肺功能下降，該病多見于10歲以下的兒童，成人少見，約占15%左右。該病致病過程主要表現(xiàn)為廣泛的肺毛細(xì)血管出血，滲出的血液發(fā)生溶血，其中珠蛋白部分被吸收，而含鐵血黃素沉著于肺組織，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。IPH 患者通常表現(xiàn)為反復(fù)咯血，診斷常被多年延誤，患者常常以間歇性咯血發(fā)作穿插于相對(duì)正常的時(shí)期。經(jīng)典三聯(lián)征包括咯血、肺浸潤(rùn)和缺鐵性貧血，但經(jīng)典三聯(lián)征并不是總存在。且有研究［1］對(duì)IPH反復(fù)癥狀加重及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，提到缺氧為IPH 復(fù)發(fā)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肺含鐵血黃素沉積癥是一種病因不明的疾病，關(guān)于IPH 發(fā)病機(jī)制，目前提出了幾種致病假說［2-3］，包括自身免疫、過敏或遺傳傾向以及可能的環(huán)境暴露，其中由于IPH 對(duì)激素治療有反應(yīng)，故自身免疫假說被認(rèn)為起著關(guān)鍵作用。Peng等［4］提到IPH按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性因素考慮與自身免疫有關(guān)，繼發(fā)性因素可能與心血管疾病或其他肺部疾病有關(guān)，如三房性心律失常。

由于IPH 臨床病程多變，其診斷較困難，目前常用的IPH 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］包括：（1）反復(fù)發(fā)作的咳嗽、氣促、發(fā)熱；（2）不明原因的反復(fù)咯血；（3）血常規(guī)示小細(xì)胞低色素性貧血，貧血程度與咯血量不符；（4）影像學(xué)檢查示彌漫性病變；（5）痰、纖維支氣管鏡肺泡灌洗液、肺活檢組織中找到含鐵血黃素巨噬細(xì)胞；（6）除外繼發(fā)性含鐵血黃素沉著癥，如二尖瓣狹窄、支氣管擴(kuò)張、肺栓塞、過敏性紫癜、血管炎致肺內(nèi)含鐵血黃素沉積。具備前4 項(xiàng)需考慮診斷，第5項(xiàng)為確診依據(jù)。故臨床上對(duì)于反復(fù)發(fā)作的咳嗽、氣促以及咯血，原因不明的缺鐵性貧血，或?qū)﹁F劑治療無效的缺鐵性貧血即使沒有肺部癥狀，也應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查。如影像學(xué)檢查提示急慢性肺浸潤(rùn)改變，均要考慮患該病的可能。

本例患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咯血、氣促，胸部CT 示間質(zhì)性改變、右肺磨玻璃片狀影（見圖2），血常規(guī)提示小細(xì)胞低色素性貧血，且患者年輕時(shí)發(fā)病，符合診斷依據(jù)中的前4 項(xiàng)，故臨床應(yīng)高度考慮到IPH 的診斷，同時(shí)患者痰液中找到大量含鐵血黃素巨噬細(xì)胞則可明確診斷。IPH 急性肺出血期胸部CT［6］可表現(xiàn)為小片狀或絮狀陰影，邊緣模糊，呈磨玻璃樣改變，小葉間隔可增厚。在肺出血靜止期，因血液逐漸吸收，陰影逐漸變小，最后殘留小、粟粒狀結(jié)節(jié)。持續(xù)肺泡腔出血表現(xiàn)為兩肺彌漫性粟粒樣病灶，不均勻分布，多分布在肺門區(qū)和下肺野，易被誤診為粟粒性肺結(jié)核。本例患者胸部CT 表現(xiàn)為右肺的磨玻璃樣改變，分布不均，考慮為急性出血期改變。IPH 急性出血期病灶短期內(nèi)變化不定，可自行緩解或消散，但大多反復(fù)發(fā)作并逐漸轉(zhuǎn)為慢性改變，最終發(fā)展為兩肺彌漫性肺間質(zhì)纖維化。雖臨床表現(xiàn)及胸部CT 可在一定程度上提示診斷，但該病的診斷必須依賴痰、支氣管肺泡灌洗液或肺組織活檢找到含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，同時(shí)排除繼發(fā)因素才可明確。臨床上多篇文獻(xiàn)報(bào)道，在兒童患者中因胸部CT 或X線表現(xiàn)為急性粟粒樣改變而被誤診為急性粟粒型肺結(jié)核而延誤診治，且誤診病程長(zhǎng)，該病誤診率高，Zhang 等［7］對(duì)納入的107 例小兒IPH 病例進(jìn)行分析，其中誤診率達(dá)73.8%。本例患者PPD 皮試、痰找抗酸桿菌、結(jié)核抗體均為陰性，且胸部CT 無典型急性粟粒性肺結(jié)核表現(xiàn)，故未首診考慮肺結(jié)核診斷，但因患者年輕時(shí)未引起重視，導(dǎo)致延誤病情診治，致胸部CT 已出現(xiàn)慢性的間質(zhì)性肺疾病改變，可能影響預(yù)后。故臨床上對(duì)于疑似IPH 的患者，應(yīng)詳細(xì)詢問病史，動(dòng)態(tài)觀察胸部影像學(xué)表現(xiàn)，必要時(shí)行痰、支氣管鏡灌洗或肺活檢尋找含鐵血黃素巨噬細(xì)胞明確診斷，減少誤診漏診。

圖2 右肺可見散在磨玻璃片狀、絮狀影

治療方面，糖皮質(zhì)激素仍是一線治療，臨床推薦使用潑尼松，劑量一般選擇1～2 mg/kg/d，待彌漫性肺泡出血控制后緩慢減量維持，但目前維持治療療程及藥物選擇仍存在爭(zhēng)議［8］，多數(shù)認(rèn)為療程至少半年以上。急性期出現(xiàn)大量肺泡出血及嚴(yán)重呼吸衰竭的患者，死亡率高，Li等［9］報(bào)道了2 例IPH 患兒并發(fā)嚴(yán)重呼吸衰竭和大量肺泡出血，均采用甲潑尼龍（10 mg/kg/d）沖擊治療3 d，后期繼續(xù)輔以全身激素治療或其他支持治療，病情均得到改善，提示激素沖擊治療為急性期伴有嚴(yán)重肺泡出血及呼吸衰竭的患者提供了恢復(fù)和存活的機(jī)會(huì)。Yang 等［10］研究報(bào)道大劑量激素（≥1 mg/kg/d）治療的患者入住ICU 的概率較低，血紅蛋白恢復(fù)率顯著高于未接受大劑量激素治療的輕度疾病患者。大劑量激素治療可預(yù)防入住ICU，改善貧血。IPH 患者無論病情活動(dòng)如何，建議積極予以大劑量激素治療。關(guān)于IPH 免疫抑制劑的使用，目前也取得了不同程度的成功［11］，尤其是在激素治療無效的情況下，硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、羥氯喹、嗎替麥考酚酯已被逐漸嘗試用于改善病情并減少激素副作用，其中硫唑嘌呤較為常用，羅學(xué)群等［12］的一項(xiàng)研究報(bào)道，硫唑嘌呤耐受性好，可獲長(zhǎng)期緩解，推薦用量為1.2～2.0 mg/kg/d，療程較長(zhǎng)，建議1～5年。而嚴(yán)重貧血的患者還可加用鐵劑改善貧血，但效果欠佳，Koker等［13］研究中提到，如果缺鐵性貧血患者對(duì)鐵劑治療無反應(yīng)，即使沒有肺部癥狀，也應(yīng)行胸部影像學(xué)檢查，早期診斷對(duì)于及時(shí)管理IPH 很重要。本例患者使用激素治療后，咯血、氣促癥狀得到明顯改善，證實(shí)激素治療有效，故暫未加用免疫抑制劑。Iwasaki 等［8］的一項(xiàng)研究顯示，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤治療IPH，咯血和呼吸衰竭癥狀可好轉(zhuǎn)，但肺彌散功能下降并無改善。目前臨床上大多報(bào)道同樣也顯示，IPH雖可用糖皮質(zhì)激素控制出血，但不能長(zhǎng)期穩(wěn)定病情和預(yù)防復(fù)發(fā)。有研究［14-15］報(bào)道，對(duì)于IPH 導(dǎo)致的終末期肺疾病，肺移植也可作為藥物治療無效后的一種治療方法，但Ross 等［16］曾在報(bào)道中提到，在特發(fā)性肺含鐵血黃素沉積癥伴毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓的病例中，肺移植雖可取得良好的短期結(jié)果，但肺移植后IPH的復(fù)發(fā)是可能的?？傮w而言，該病整體預(yù)后欠佳。

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉積癥是一種罕見的具有遺傳傾向的免疫性疾病，其特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的彌漫性肺泡出血，激素治療仍是一線治療［17］，及時(shí)使用免疫抑制劑治療可顯著改善包括死亡率在內(nèi)的總體結(jié)局，但激素及免疫抑制劑治療并不能長(zhǎng)期穩(wěn)定病情和預(yù)防復(fù)發(fā)，無法控制和頻繁發(fā)作的彌漫性肺泡出血最終會(huì)引起肺間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)終末期肺疾病，在臨床上遇到反復(fù)咯血患者，或者伴有任何肺部癥狀的難治性或復(fù)發(fā)性缺鐵性貧血患者，應(yīng)考慮其可能為肺含鐵血黃素沉積癥，且有文獻(xiàn)［18］強(qiáng)調(diào)，應(yīng)將IPH作為彌漫性肺泡出血或慢性貧血患者的一個(gè)重要病因，對(duì)其早診斷及早治療有助于改善疾病預(yù)后。