楊慶慶，關(guān) 翔

焦作市人民醫(yī)院兒科二區(qū)，河南 焦作 454000

呼吸道感染為臨床較為常見(jiàn)的小兒傳染病，好發(fā)于冬春季節(jié)，據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，該病每年發(fā)病頻率可達(dá)4～8 次/人，在氣候發(fā)生突然改變時(shí)可引起小規(guī)模流行。根據(jù)感染位置不同，臨床將此類(lèi)患兒分為上呼吸道感染和下呼吸道感染兩種類(lèi)型，其中上呼吸道感染反之鼻腔、咽喉產(chǎn)生的急性感染，下呼吸道感染泛氣管、支氣管、肺部等部位產(chǎn)生的急性感染?？咕委熓歉黝?lèi)呼吸道感染患兒的主要治法，但為保證其治療效果，在給予相應(yīng)抗菌藥物治療前，臨床常會(huì)對(duì)患兒進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。目前認(rèn)為上呼吸道感染發(fā)病多與各類(lèi)病毒、細(xì)菌侵入所致［1］。此病潛伏期較短，一般在呼吸道感染后1～4 d 后即可發(fā)病，患兒臨床多伴有咳嗽、發(fā)熱、頭痛等感冒癥狀，明確感染類(lèi)型、給予針對(duì)性抗感染治療并緩解癥狀為其主要治療原則［2］。阿奇霉素為呼吸道感染患兒較為常用的抗菌藥物，針對(duì)多種致病菌均具有顯著的抑制效果［3］。但近年來(lái)，臨床抗生素濫用現(xiàn)象越來(lái)越常見(jiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用某種抗生素或可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一定耐藥性或抗藥性，加之小兒機(jī)體免疫力較差，大量應(yīng)用抗生素也可引發(fā)一些藥物相關(guān)不良反應(yīng)［4-5］。保證抗生素合理應(yīng)用，對(duì)增強(qiáng)呼吸道感染患兒的療效、提高診療安全性具有重要意義［6］。抗菌藥物延遲處方策略（DAP）作為一種全新的抗菌治療方案，對(duì)減少抗生素不合理應(yīng)用情況，降低藥物副反應(yīng)為患兒及社會(huì)帶來(lái)的沉重負(fù)擔(dān)有積極影響［7］。目前尚未見(jiàn)學(xué)者對(duì)DAP用于上呼吸道感染抗菌治療的應(yīng)用效果進(jìn)行相關(guān)深入探討，為優(yōu)化此類(lèi)患兒的抗生素應(yīng)用方案，本研究主要探討基于DAP指導(dǎo)下，將阿奇霉素用于治療上呼吸道感染患兒的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年3 月焦作市人民醫(yī)院收治的125 例呼吸道感染患兒作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組（62 例）和研究組（63 例），對(duì)照組中男30例，女31 例；年齡3～12 歲，平均年齡（7.45±0.36）歲；感染時(shí)間5～10 d，平均感染事件（7.52±0.33）d。研究組中 男34 例，女29 例；年 齡4～10 歲，平 均 年 齡（7.27±0.42）歲；感染時(shí)間6～9 d，平均感染時(shí)間（7.46±0.28）d，兩組患兒一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性上呼吸道感染基層診療指南（實(shí)踐版·2018）》［8］中提出的相關(guān)診斷要點(diǎn)：存在咳嗽、發(fā)熱、畏寒、頭痛等基礎(chǔ)癥狀，經(jīng)血常規(guī)檢查存在白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞水平異常，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查存在炎癥反應(yīng)（炎性因子水平異常），經(jīng)X線胸片、CT等影像學(xué)檢查可見(jiàn)浸潤(rùn)性肺間質(zhì)陰影。（2）經(jīng)影像學(xué)檢查后可排除肺結(jié)核、肺腫瘤、肺水腫等相關(guān)疾病。（3）參與本研究前1 個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)其他抗菌治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在非病理性肺部結(jié)構(gòu)異?；驓獾拦δ墚惓Ｕ摺＃?）重癥肺炎者（需盡快接受干預(yù)不適合參與臨床研究）。（3）對(duì)布地奈德或阿奇霉素既往存在過(guò)敏史者。（4）不符合霧化治療指征者。（5）依從性差拒絕配合完成研究者。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 首先予以?xún)山M患兒相應(yīng)的止咳、解熱、緩解頭痛等對(duì)癥治療，同時(shí)注意糾正患兒的水電解質(zhì)平衡，予以必要的營(yíng)養(yǎng)支持治療，對(duì)存在低氧血癥患兒需予以針對(duì)性氧療支持治療，予以口服維生素D制劑，1粒/次，1 次/d，同時(shí)經(jīng)霧化吸入布地奈德混懸液（正大天晴藥業(yè)，H20203063）配合治療，0.5 mg/次，2次/d。

1.2.2 抗菌治療 對(duì)照組予以常規(guī)抗菌治療，即在進(jìn)行相關(guān)藥敏試驗(yàn)后為患兒制定相應(yīng)的抗菌治療方案，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，同時(shí)采用阿奇霉素序貫口服治療：每日按2.5 mg/kg 劑量口服阿奇霉素片（永寧藥業(yè)，H20066924），2 次/d，持續(xù)用藥7 d。研究組則基于DAP 策略為患兒實(shí)施阿奇霉素抗菌治療，由主治醫(yī)生根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果提前開(kāi)具好阿奇霉素用藥處方后，將處方直接交予患兒家屬，用藥期間需觀察病情改善情況，若在予以上述基礎(chǔ)治療后，癥狀在一周內(nèi)未改善，則回院按該處方調(diào)配阿奇霉素進(jìn)行治療，具體處方為：阿奇霉素序貫療法：（1）每日按5 mg/kg劑量經(jīng)靜脈滴注阿奇霉素注射液（成都百裕制藥，H20093666），1次/d，持續(xù)滴注5 d。（2）每日按2.5 mg/kg劑量口服阿奇霉素片2次/d，繼續(xù)服用2 d后統(tǒng)一評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療有效性評(píng)估指標(biāo) 主要從治療治療前后的血液指標(biāo)、炎癥反應(yīng)指標(biāo)等3 方面綜合評(píng)估。（1）取所有患兒外周靜脈血5 mL 為樣本，經(jīng)抗凝后作血清分離，離心轉(zhuǎn)速為1 000 r/min、離心半徑為0.5 cm、離心時(shí)間為5 min，血液指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NE），檢測(cè)方法為免疫比濁法，設(shè)備為BS-280 生化分析儀（貝登醫(yī)療），試劑盒由默克生物提供。（2）炎癥反應(yīng)指標(biāo)包括C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、重組人粒細(xì)胞刺激因子（G-CFS）等3 項(xiàng)，樣本采集、處理方法同上，檢測(cè)方法為熒光定量分析（PCR）法，采用Applied BiosystemsPCR 儀（賽默飛世爾）及其配套試劑盒檢測(cè)。

1.3.2 治療安全性評(píng)估指標(biāo) 主要從治療前后的免疫指標(biāo)、治療后的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況等兩方面綜合評(píng)估。（1）免疫指標(biāo)。包括淋巴細(xì)胞總計(jì)數(shù)（TLC）、CD4+/CD8+、免疫球蛋白M（IgM）等3 項(xiàng)，樣本采集及處理方法同上，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法，設(shè)備為BS-280 生化分析儀（貝登醫(yī)療），試劑盒由明德生物提供。（2）藥物不良反應(yīng)。于患兒治療結(jié)束后對(duì)其進(jìn)行為期3 個(gè)月的短期隨訪，統(tǒng)計(jì)并對(duì)比隨訪期間，患兒的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，本研究?jī)山M患兒的藥物不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、局部過(guò)敏、喘鳴、局部感染等4 種，取上述不良事件發(fā)生例數(shù)之和百分比為最終發(fā)生率進(jìn)行對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后血常規(guī)指標(biāo)情況

兩組患兒首次測(cè)得WBC、NE 無(wú)明顯區(qū)別，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組經(jīng)DAP 指導(dǎo)下，治療7 d 后的WBC、NE 均低于經(jīng)阿奇霉素口服治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療前后血常規(guī)指標(biāo)情況（±s）

表1 兩組患兒治療前后血常規(guī)指標(biāo)情況（±s）

組別研究組（n=63）對(duì)照組（n=62）t值P值WBC（×109）治療前13.45±1.12 13.31±1.07 0.714 0.476治療7 d后7.44±0.31 8.76±0.49 18.841＜0.05 NE（%）治療前86.44±5.16 86.32±5.41 0.127 0.899治療7 d后62.11±2.27 65.32±2.391 7.700＜0.05

2.2 兩組患兒治療前后炎癥指標(biāo)情況

兩組患兒首次測(cè)得炎癥指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組經(jīng)DAP 指導(dǎo)下，治療7 d 后的CRP、IL-6、G-CFS 均低于經(jīng)阿奇霉素口服治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后炎癥指標(biāo)情況（±s）

表2 兩組患兒治療前后炎癥指標(biāo)情況（±s）

組別研究組（n=63）對(duì)照組（n=62）t值P值CRP（mg/L）治療前13.44±1.17 13.32±1.25 0.554 0.580治療7 d后8.41±0.251 9.92±0.651 17.193＜0.05 IL-6（pg/mL）治療前192.45±10.16 192.77±10.41 0.174 0.862治療7 d后102.15±5.251 105.44±5.361 3.467 0.001 G-CFS（pg/L）治療前40.25±2.14 40.36±2.33 0.275 0.784治療7 d后20.21±1.171 23.11±1.351 12.841＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后免疫功能情況

兩組患兒首次測(cè)得免疫指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組經(jīng)DAP指導(dǎo)下，治療7 d后的TLC、CD4+/CD8+、IgM 均高于經(jīng)阿奇霉素口服治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后免疫功能情況（±s）

表3 兩組患兒治療前后免疫功能情況（±s）

組別研究組（n=63）對(duì)照組（n=62）t值P值TLC（%）治療前18.42±1.13 18.33±1.25 0.422 0.674治療7 d后23.45±1.17 21.33±1.35 9.387＜0.05 CD4+/CD8+治療前0.82±0.14 0.83±0.25 0.277 0.783治療7 d后1.77±0.25 1.22±0.17 14.360＜0.05 IgM（g/L）治療前0.42±0.14 0.43±0.11 0.444 0.658治療7 d后1.44±0.32 0.92±0.17 11.370＜0.05

2.4 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究組經(jīng)DAP指導(dǎo)下，隨訪期間的不良反應(yīng)發(fā)生率低于經(jīng)阿奇霉素口服治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 例（%）

3 討論

呼吸道感染為一種自限性疾病，患兒預(yù)后多與自身機(jī)體的抗病毒能力、免疫機(jī)制等密切相關(guān)。小兒本身機(jī)體抵抗力差，若發(fā)生感染后不及時(shí)給予積極干預(yù)則極可能導(dǎo)致其發(fā)生不良預(yù)后［9］。各類(lèi)病毒、細(xì)菌侵入為呼吸道感染的主要致病原因，因此針對(duì)此類(lèi)患兒一般會(huì)在明確其具體致病菌類(lèi)型基礎(chǔ)上給予相應(yīng)的抗菌治療［10］。此前有學(xué)者在其相關(guān)研究中指出［11］，以肺炎鏈球菌為主的革蘭陽(yáng)性菌為此類(lèi)患兒主要的致病原菌，對(duì)應(yīng)的藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿奇霉素等環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)以上致病菌的耐藥性相對(duì)較低。

本研究中，通過(guò)對(duì)對(duì)照組患兒給予阿奇霉素口服療法治療后，其對(duì)應(yīng)的氣道炎癥反應(yīng)較治療前均得到明顯改善，阿奇霉素為首個(gè)氮雜內(nèi)酯類(lèi)抗生素，經(jīng)吸收后可與50 s 核糖體的亞單位進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，從而可有效阻滯細(xì)菌的轉(zhuǎn)胎過(guò)程，其藥理機(jī)制主要體現(xiàn)在對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑制方面［12］。李佳等［13］在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中指出，與常規(guī)的口服抗生素（紅霉素）相比，配合阿奇霉素治療上呼吸道感染的療效及安全性更高。序貫療法為同種藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換治療，經(jīng)靜脈注射、滴注抗生素后，采用生物利用度更高、半衰期更長(zhǎng)的口服制劑繼續(xù)治療，對(duì)促進(jìn)藥物充分吸收、減輕藥物毒副反應(yīng)具有一定積極意義［14］。目前認(rèn)為維生素D 缺乏也可導(dǎo)致患兒病情反復(fù)發(fā)作，當(dāng)機(jī)體缺乏維生素D 時(shí)會(huì)導(dǎo)致免疫受損，此時(shí)患兒的抗感染能力也會(huì)明顯下降，給予必要的抗菌治療后進(jìn)行維生素D 補(bǔ)充可一定程度上改善患兒免疫功能，對(duì)增強(qiáng)抗菌治療效果具有一定積極意義［15］。除自身免疫力、抵抗力較差外，患兒的呼吸系統(tǒng)發(fā)育未完全，受氣道解剖因素影響，當(dāng)各類(lèi)致病菌群經(jīng)口鼻吸入時(shí)，可對(duì)其氣道平滑肌的功能及結(jié)果造成一定影響，由此產(chǎn)生的氣道高反應(yīng)性也可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，這也是患兒發(fā)病的重要原因［16］。除給予必要的抗菌治療外，對(duì)其氣道結(jié)構(gòu)、功能進(jìn)行相應(yīng)改善治療也是增強(qiáng)呼吸道感染患兒的有效手段。布地奈德為一種具有抗炎特性的皮質(zhì)類(lèi)固醇，對(duì)白細(xì)胞、NE 等多種細(xì)胞及組胺等介導(dǎo)因子所致的過(guò)敏、非過(guò)敏性炎癥均有著顯著的抑制效果，可通過(guò)直接作用于起到平滑肌而起到抑制支氣管痙攣、改善呼吸道高反應(yīng)性及炎癥反應(yīng)的效果［17］。阿奇霉素具有廣譜抗菌效果，其治上呼吸道感染的效果已得到相關(guān)研究證實(shí)，且目前認(rèn)為，與常規(guī)口服阿奇霉素的療法相比，應(yīng)用序貫療法治療的安全性更高。但近年來(lái)，濫用抗生素現(xiàn)象日漸嚴(yán)重，如何優(yōu)化阿奇霉素等抗生素的用藥方案，以保證呼吸道感染患兒的治療效果及安全性以成為臨床研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)［18］。DAP 為一種近年新興起的抗生素治療策略，與常規(guī)的抗菌治療方案不同，DAP 策略的關(guān)鍵在于醫(yī)生根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度及感染情況，提前開(kāi)具好抗生素用藥處方后，通過(guò)監(jiān)測(cè)病情變化，在規(guī)定期限內(nèi)延遲應(yīng)用抗生素進(jìn)行治療。傳統(tǒng)抗菌治療多與臨床基礎(chǔ)治療同時(shí)進(jìn)行，受藥物相互作用影響，部分患兒發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相對(duì)更高，而DAP通過(guò)延遲應(yīng)用抗生素可一定程度上減少以上風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，對(duì)于機(jī)體免疫力本身較差的呼吸道感染患兒更具臨床優(yōu)勢(shì)［19］。本研究中，兩組患兒經(jīng)不同藥物治療后其炎癥反應(yīng)均有一定改善，但相比之下，研究組在DAP策略指導(dǎo)下，經(jīng)阿奇霉素序貫療法治療的效果更佳，對(duì)應(yīng)的血常規(guī)WBC、NE 以及炎癥因子水平均更低，與阿奇霉素口服治療的對(duì)照組患兒差異明顯。DAP 策略實(shí)施的根本目的在于減少藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)抗生素合理應(yīng)用，而研究組患兒治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，可見(jiàn)DAP策略對(duì)實(shí)現(xiàn)阿奇霉素合理應(yīng)用、保證患兒治療效果及安全性具有積極意義。目前，尚未見(jiàn)學(xué)者將DAP用于上呼吸道感染患兒的抗菌治療中，但海沙爾江·吾守爾等［20］指出，DAP 策略在上呼吸道感染的抗生素治療中具有較高應(yīng)用價(jià)值，可實(shí)現(xiàn)臨床抗菌藥物的合理應(yīng)用，與本研究最終結(jié)論一致。

綜上所述，基于DAP指導(dǎo)下，應(yīng)用阿奇霉素對(duì)呼吸道感染患兒進(jìn)行抗菌治療的效果更好、安全性更高，可在改善患兒氣道炎癥反應(yīng)、提升機(jī)體免疫功能同時(shí)，降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)實(shí)現(xiàn)抗生素的合理應(yīng)用具有重要意義。