胡宜濤，張 帆

云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650000

門靜脈血栓（PVT）形成是一般人群中一種相對(duì)少見的疾病，但在肝硬化患者中PVT 是一種常見的并發(fā)癥，發(fā)病率為0.6%到26%［1］，PVT也發(fā)生于其他疾病，如遺傳性血小板減少癥、腹部感染或腸道疾病。急性PVT 可導(dǎo)致腸系膜缺血，甚至是嚴(yán)重的不良后果，如腸壞死等。慢性PVT 可導(dǎo)致門靜脈阻塞，從而導(dǎo)致繼發(fā)性門靜脈高壓［2］。有研究［3］表明，肝硬化PVT 的發(fā)病機(jī)制可能是多因素共同作用的結(jié)果，主要包括門靜脈血流量改變、血管壁的高凝性及血管壁損壞。同時(shí)也有研究［4］指出，門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、糖尿病、肥胖、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、血紅蛋白、脾切除史、硬化劑注射史、靜脈曲張程度、MELD 評(píng)分、Child-Pugh 評(píng)分等均可能與肝硬化患者PVT 的發(fā)生有關(guān)。本研究通過分析肝硬化合并PVT 的危險(xiǎn)因素，并對(duì)肝硬化合并這些危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行跟蹤隨訪，從而明確肝硬化PVT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可更好地指導(dǎo)臨床，預(yù)防肝硬化PVT的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月—2018 年12 月在云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科就診并診斷為肝硬化患者的臨床資料。入組患者共206 例，以是否發(fā)生PVT 分為PVT 組和對(duì)照組，其中PVT 組90例，對(duì)照組116例。收集患者的一般資料，包括性別、年齡、側(cè)支循環(huán)、硬化劑治療、脾切除、飲酒、高血壓、腹腔積液、Child-Pugh 評(píng)分。收集患者的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括紅細(xì)胞（RBC）、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、PT、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、D-二聚體。收集患者的影像學(xué)檢查結(jié)果，包括門靜脈主干直徑、脾臟厚度。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為18～85歲。（2）患者病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查（腹部超聲、門靜脈超聲、腹部CT、MRI等）符合肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）入院后完善門靜脈超聲或腹部增強(qiáng)CT 或CTA 提示有或無PVT。（4）患者資料完整。（5）患者均知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲或＞85歲。（2）合并惡性腫瘤。（3）肝移植患者。（4）近期有服用抗凝藥物史。（5）其他原因?qū)е翽VT。本次研究共隨訪患者86 人，隨訪過程中至少每3個(gè)月復(fù)查1 次門靜脈超聲或腹部增強(qiáng)CT 或CTA，以發(fā)現(xiàn)PVT為隨訪終點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間參數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)參數(shù)比較重復(fù)測量方差分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距（IQR）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采取秩和檢驗(yàn)。采用多因素logistic 回歸分析危險(xiǎn)因素分析。用ROC曲線進(jìn)行預(yù)測價(jià)值分析，患者的隨訪結(jié)果采用生存分析進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料情況

單因素分析顯示，肝硬化PVT 的發(fā)生與患者的性別、年齡、側(cè)支循環(huán)、是否行硬化劑治療、是否行脾切除治療、飲酒、高血壓、是否有腹腔積液比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者的檢查情況

單因素分析顯示，肝硬化PVT 的發(fā)生與患者的PT、D-二聚體、門靜脈主干直徑有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與RBC、WBC、Hb、PLT、Child-Pugh 評(píng)分、ALT、AST、APTT、脾臟厚度無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者的檢查情況

2.3 肝硬化PVT形成的多因素logistic回歸分析結(jié)果

以是否發(fā)生PVT 為因變量，將上述單因素分析P＜0.2的變量（Hb、ALT、PT、APTT、D-二聚體、門靜脈主干直徑）納入模型，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D-二聚體、門靜脈主干直徑、PT 是肝硬化PVT 形成的危險(xiǎn)因素，其OR及95%CI分別為（OR=3.115，95%CI：

1.713～5.663，P＜0.001）、（OR=2.643， 95%CI： 1.238～5.646，P=0.012）、（OR=1.044，95%CI：1.005～1.058，P=0.026），見表3。

表3 肝硬化PVT形成的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4 PT、D-二聚體、門靜脈主干直徑單項(xiàng)檢測及3 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測對(duì)肝硬化PVT的診斷效能情況

PT、D-二聚體、門靜脈主干直徑單項(xiàng)檢測診斷肝硬化PVT 診斷的ROC 曲線AUC 分別為：0.66、0.68、0.73，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測ROC曲線AUC為0.82，以約登指數(shù)最大值為診斷閾值，其敏感度為0.61，特異度為0.92，見圖1。

圖1 PT、D-二聚體、門靜脈主干直徑指標(biāo)單獨(dú)檢測與聯(lián)合檢測診斷肝硬化PVT的ROC曲線

2.5 PT、D-二聚體、門靜脈主干直徑與肝硬化發(fā)生PVT關(guān)系情況

為了更進(jìn)一步明確三項(xiàng)指標(biāo)與肝硬化PVT 形成的關(guān)系，對(duì)在樣本醫(yī)院診斷為肝硬化的患者進(jìn)行了隨訪，隨訪患者共86 人，診斷肝硬化時(shí)一項(xiàng)指標(biāo)為陽性者共36 人，隨訪過程中發(fā)生PVT 共17人；兩項(xiàng)指標(biāo)為陽性者共28人，隨訪過程中發(fā)生PVT 共19 人；3 項(xiàng)指標(biāo)為陽性者共15 人，隨訪過程中形成PVT 共11 人；3 項(xiàng)指標(biāo)均陰者共7 人，隨訪過程中形成PVT 共1 人；診斷肝硬化時(shí)各個(gè)指標(biāo)不同表達(dá)狀態(tài)與后期PVT 的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。診斷肝硬化時(shí)3 項(xiàng)指標(biāo)均陽性的患者后期發(fā)生PVT的概率明顯高于3項(xiàng)指標(biāo)均陰性的患者，見圖2。

圖2 PT、D-二聚體、門靜脈主干直徑與肝硬化發(fā)生PVT關(guān)系情況

3 討論

肝硬化，特別是在肝硬化失代償階段，機(jī)體的凝血功能發(fā)生了復(fù)雜的改變，促凝物質(zhì)的抗凝物質(zhì)的改變，最終導(dǎo)致了出血或血栓形成［5］。有研究［6］表明，肝硬化患者發(fā)生PVT 的風(fēng)險(xiǎn)是非肝硬化患者的兩倍，PVT 在肝硬化患者中的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，PVT 的發(fā)生是一個(gè)涉及先天遺傳的和后天獲得的多因素共同作用的結(jié)果［7］。肝硬化和門靜脈高血壓引起的肝臟結(jié)構(gòu)紊亂，門靜脈血流減緩，血管壁損傷，從而誘導(dǎo)高凝，在PVT 的發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的作用［8］。因此，肝硬化不再被認(rèn)為是一種血栓發(fā)生概率很小的疾病。

對(duì)肝硬化患者，腹部手術(shù)是導(dǎo)致局部血管損傷的最常見原因。在我國，脾切除術(shù)是一種處理門脈高壓并發(fā)癥常用的手術(shù)方法，有研究［9］表明，脾切除使PVT 發(fā)生的概率增加了10倍。但在本研究中，我們并沒有發(fā)現(xiàn)脾切除與PVT 的發(fā)生有明顯關(guān)系，這可能是因?yàn)槿虢M的患者中行脾切除的患者過少。D-二聚體是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，通過增加纖維蛋白的形成和纖維蛋白的溶解而升高［10］。D-二聚體檢測已被廣泛應(yīng)用于靜脈血栓栓塞的診斷，預(yù)測靜脈血栓栓塞的發(fā)生和復(fù)發(fā)，指導(dǎo)患者使用抗凝血藥物的持續(xù)時(shí)間。有研究［11］表明，D-二聚體作為內(nèi)源性纖維蛋白解的標(biāo)記物可以在PVT 患者中被檢測到，并可以預(yù)測疾病進(jìn)展和預(yù)后。本研究證實(shí)了這一點(diǎn)，PVT組患者中D-二聚體明顯高于對(duì)照組。有研究［12］表明，在肝硬化的進(jìn)程中，門靜脈的擴(kuò)張是持續(xù)發(fā)展的，門靜脈的不斷擴(kuò)張會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是血栓形成的關(guān)鍵因素之一。DONG［13］的研究表明，隨證門脈直徑的增加，PVT 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也在增加，門靜脈直徑＞12.5 mm 對(duì)預(yù)測PVT 的發(fā)生有很高的敏感性。本研究同樣證實(shí)了隨著門靜脈直徑的增加，肝硬化PVT 發(fā)生的概率明顯增加，這可能是因?yàn)檠鼙诘膿p傷和門靜脈直徑增加導(dǎo)致門靜脈內(nèi)血液流速降低所致。肖春桃等［4］的研究指出門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、糖尿病、肥胖、PT、纖維蛋白原、D-二聚體、AT-Ⅲ、血紅蛋白、脾切除史、硬化劑注射史、靜脈曲張程度、MELD 評(píng)分、Child-Pugh 評(píng)分等均可能與肝硬化患者PVT 的發(fā)生有關(guān)。本研究同樣把凝血酶原時(shí)間納入研究，通過多因素logistic 分析顯示，PT 是肝硬化PVT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

為了更好地評(píng)價(jià)PT、D-二聚體、門靜脈主干直徑對(duì)肝硬化PVT 形成的預(yù)測作用，本研究有對(duì)3 個(gè)指標(biāo)進(jìn)行了ROC 曲線分析，結(jié)果顯示三者聯(lián)合檢測對(duì)肝硬化PVT的發(fā)生具有一定的預(yù)測價(jià)值，其敏感度為0.61，特異度為0.92。為了更進(jìn)一步地明確3 項(xiàng)指標(biāo)與肝硬化PVT 形成的關(guān)系，本研究對(duì)診斷肝硬化時(shí)患者3 項(xiàng)指標(biāo)不同表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行了生存分析，結(jié)果顯示診斷肝硬化時(shí)各個(gè)指標(biāo)不同表達(dá)狀態(tài)與后期PVT 的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，診斷肝硬化時(shí)3 項(xiàng)指標(biāo)均陽性的患者后期發(fā)生PVT 的概率明顯高于3 項(xiàng)指標(biāo)均陰性的患者。

本研究初步對(duì)肝硬化PVT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)PT、D-二聚體、門靜脈主干直徑是PVT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，三者聯(lián)合檢測對(duì)PVT 的發(fā)生有一定的預(yù)測價(jià)值。本研究為單中心研究，入組樣本量有限，在后續(xù)的研究中我們會(huì)納入更多的患者，更全面的對(duì)PVT 發(fā)生的臨床因素進(jìn)行分析，更好的服務(wù)臨床。