閆春梅,白忠旭
1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院血液腫瘤科,河南 鄭州 450000;
2.鄭州市第二人民醫(yī)院骨科,河南 鄭州 450000
骨髓增生異常綜合征(MDS)是由于機(jī)體造血干細(xì)胞異常分化增殖所致患者造血功能衰竭的重癥疾病,其可對患者生命安全造成嚴(yán)重威脅。HAG 方案是臨床治療MDS常用的化療方案,其單一療法在快速控制患者病情方面效果不佳[1]。地西他濱能夠有效抑制DNA 的甲基化路徑,誘導(dǎo)惡性增殖細(xì)胞凋亡[2],但目前其對于MDS患者的治療機(jī)制尚未完全明確?;诖?,本研究對MDS患者采用地西他濱聯(lián)合HAG 化療方案進(jìn)行治療,分析其對患者血清低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。
選取2019 年1 月—2020 年12 月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院收治的84 例MDS 患者,采用隨機(jī)數(shù)表法分為對照組42 例和觀察組42 例。對照組男22 例,女20 例;年齡57~69 歲,平均年齡(63.72±1.56)歲。觀察組男21例,女21例;年齡55~70歲,平均年齡(64.21±1.77)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料具有可比性(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《成人骨髓增生異常綜合征診斷和治療指南》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。(2)均為新發(fā)病例、無其他MDS 相關(guān)藥物治療史。(3)臨床資料完整等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他惡性腫瘤。(2)合并先天性造血功能障礙。(3)合并嚴(yán)重器官功能障礙等。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。
對照組采用HAG 方案進(jìn)行治療,靜脈滴注高三尖杉酯堿注射液(北京協(xié)和藥廠,國藥準(zhǔn)字H11020978,規(guī)格:1 mL/mg),1 mg/次,1 次/d;皮下注射阿糖胞苷注射液(國藥一心制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20055127,規(guī)格:100 mg/支),100 mg/次,1 次12 h;靜脈滴注粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:S19990050,規(guī)格:150 μg/支),300 μg/次,1次/d,連續(xù)治療2 周。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用地西他濱(江蘇豪森制藥集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20153045,規(guī)格:10 mg/支)進(jìn)行治療,15 mg/m2,1 次/d,連續(xù)治療3 d 后繼續(xù)進(jìn)行HAG方案治療,共2周。
(1)臨床療效。治療2 周后,根據(jù)《成人骨髓增生異常綜合征診斷和治療指南》將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD) 及疾病進(jìn)展(PD)。CR:血細(xì)胞水平恢復(fù)正常,無骨髓原始細(xì)胞,療效維持8 周以上;PR:血細(xì)胞水平恢復(fù)正常,骨髓原始細(xì)胞水平降低50%,療效維持8 周以上;SD:血細(xì)胞水平和骨髓原始細(xì)胞水平均改善,但未達(dá)到上述要求;PD:血細(xì)胞水平和骨髓原始細(xì)胞水平未降低甚至升高。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/每組患者數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/每組患者數(shù)×100%。(2)血清細(xì)胞因子水平。治療前和治療2 周后,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測兩組患者血清生長分化因子11(GDF11)、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白(sTfR)、HIF-1a、VEGF 水平。(3)生活質(zhì)量。治療前和治療2 周后,采用生活質(zhì)量評價(jià)量表對患者心理功能、生理功能、日?;顒?、社會功能進(jìn)行評價(jià),各項(xiàng)總分均為100分,得分越高,提示患者生活質(zhì)量越好。
采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
治療2周后,觀察組患者ORR和DCR均顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
與治療前相比,治療2 周后兩組患者血清細(xì)胞因子水平均降低,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 兩組患者治療前后細(xì)胞因子情況(±s)
表2 兩組患者治療前后細(xì)胞因子情況(±s)
組別治療前觀察組(n=42)對照組(n=42)t值P值治療2周后觀察組(n=42)對照組(n=42)t值P值GDF11(μg/L)sTfR(mg/L)HIF-1α(ng/L)VEGF(ng/L)131.22±18.26 126.99±15.22 1.153>0.05 3.19±0.25 3.12±0.31 1.139>0.05 95.59±8.98 98.55±8.23 1.575>0.05 213.22±22.31 211.52±23.23 0.342>0.05 52.68±6.96 90.55±9.61 20.684>0.05 1.99±0.12 2.26±0.26 6.111>0.05 51.21±5.21 74.21±8.28 15.237>0.05 129.63±16.92 151.22±19.61 5.402>0.05
與治療前相比,治療2 周后兩組患者心理功能、生理功能、日常活動、社會功能評分均升高,且觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量情況(±s) 分
表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量情況(±s) 分
組別治療前觀察組(n=42)對照組(n=42)t值P值治療2周后觀察組(n=42)對照組(n=42)t值P值心理功能生理功能日常活動社會功能52.98±5.18 51.81±5.21 1.032>0.05 56.91±6.22 55.22±6.28 1.239>0.05 59.31±5.82 58.26±4.68 0.911>0.05 62.28±7.26 60.22±7.23 1.303>0.05 80.29±7.98 71.95±6.68 5.194<0.05 81.92±8.82 72.29±7.55 5.375<0.05 79.51±6.93 69.22±6.91 6.814<0.05 84.26±8.26 72.31±7.12 7.102<0.05
MDS患者主要表現(xiàn)為全血血細(xì)胞減少,大多數(shù)患者死于骨髓衰竭引起的并發(fā)癥,少數(shù)患者發(fā)展為白血病,嚴(yán)重威脅患者生命安全[4]。HAG化療方案中,高三尖杉酯堿能抑制癌細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA 的合成,從而抑制癌細(xì)胞增殖;阿糖胞苷能加速惡性增殖細(xì)胞進(jìn)入S 期,增強(qiáng)高三尖杉酯堿對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用;粒細(xì)胞集落刺激因子能通過促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞成熟并釋放,緩解化療引起的MDS患者骨髓抑制或貧血的不良反應(yīng)[5],但其在控制疾病進(jìn)展方面效果較差。
地西他濱是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑,其能通過抑制DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶的合成促進(jìn)DNA 去甲基化而達(dá)到激活抗癌基因殺滅腫瘤的作用,對于處于S 期的腫瘤細(xì)胞具有良好的殺傷作用,與HAG 化療方案中的阿糖胞苷具有良好的協(xié)同作用[6]。地西他濱進(jìn)入機(jī)體經(jīng)磷酸化后可滲入DNA 并與DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶以共價(jià)鍵相結(jié)合,進(jìn)而對DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶活性產(chǎn)生抑制作用,達(dá)到去DNA 甲基化的作用,促進(jìn)控制細(xì)胞分化增殖基因的正常表達(dá)和功能,進(jìn)而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸,改善患者臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量[7-8]。本研究結(jié)果顯示,治療2 周后,觀察組療效及心理功能、生理功能、日?;顒?、社會功能評分高于對照組,進(jìn)一步說明地西他濱聯(lián)合HAG 方案治療MDS 患者療效較好,可有效提高患者生活質(zhì)量。GDF11是轉(zhuǎn)化生長因子家族成員,其對骨髓造血功能具有調(diào)控作用,在MDS患者中水平異常升高,可導(dǎo)致患者不良預(yù)后的發(fā)生;sTfR 是反映機(jī)體鐵儲存量、骨髓幼紅細(xì)胞比例及紅細(xì)胞造血功能的主要指標(biāo),其水平異常升高有助于腫瘤細(xì)胞的增殖;VEGF 是一種特異的促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖、遷移的細(xì)胞因子,其可通過增加血管通透性、細(xì)胞外基質(zhì)變性等促進(jìn)血管新生,有助于MDS患者腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖;HIF-1α 是缺氧狀態(tài)下被激活的轉(zhuǎn)錄激活因子,腫瘤細(xì)胞由于增殖代謝旺盛,導(dǎo)致HIF-1α降解受阻及水平增高,其可促進(jìn)MDS 患者腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及耐藥性增加,同時(shí)HIF-1α能夠調(diào)控VEGF的表達(dá)而促進(jìn)血管新生,進(jìn)而促進(jìn)患者病情進(jìn)展[9-10]。本研究結(jié)果顯示,治療2 周后,觀察組血清GDF11、sTfR、VEGF、HIF-1α 水平均低于對照組,說明地西他濱聯(lián)合HAG 方案可有效改善MDS 患者機(jī)體造血功能,控制血管新生作用。臨床研究[11]發(fā)現(xiàn),血小板衍生生長因子在急性髓細(xì)胞白血病患者機(jī)體中大量表達(dá),其能通過上調(diào)VEGF 促血管新生因子的表達(dá)而促進(jìn)急性髓細(xì)胞白血病患者血管新生,而地西他濱能有效抑制血小板衍生生長因子的表達(dá),進(jìn)而下調(diào)GDF11、sTfR、VEGF、HIF-1α 水平,同時(shí),地西他濱還能通過直接殺傷癌細(xì)胞抑制其增殖和轉(zhuǎn)移,從而抑制血管新生,此外地西他濱可通過抑制DNA甲基化從而抑制程序性死亡因子的表達(dá),促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá),同時(shí)抑制DNA甲基化的作用減少真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成,起到干擾蛋白核糖體功能的重要作用,進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體T 淋巴亞細(xì)胞群水平,提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增加,降低相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)[12]。
綜上所述,地西他濱聯(lián)合HAG 方案對MDS 患者進(jìn)行治療,可有效改善患者造血功能,降低血清HIF-1α、VEGF 水平,控制患者病情,改善患者生活質(zhì)量,具有較好的治療效果。