關(guān)釗鈺 王建花 趙致平

甘肅省武威腫瘤醫(yī)院影像科，甘肅武威 733000

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）在全世界最常見的癌癥中排第6 位[1]。臨床研究表明，只有不到1/5 的肝癌患者能夠獲得手術(shù)機(jī)會[2]，其余患者只能選擇非手術(shù)治療，非手術(shù)治療包括介入及放療等。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南及國家衛(wèi)健委關(guān)于PLC 診療規(guī)范均指出，放療可用于Ⅲa期合并門靜脈癌栓圍手術(shù)期的新輔助治療，以及不可切除肝癌的治療[3]。

碳離子治療（carbon ion therapy，CIT）是目前臨床治療腫瘤的新放療技術(shù)。CIT 治療腫瘤時定位準(zhǔn)確，精準(zhǔn)度高，生物學(xué)效應(yīng)顯著，對腫瘤周圍正常組織損傷較小。探索建立符合CIT 治療特點(diǎn)的診療方案是目前的關(guān)鍵之舉[4]。關(guān)于化療或介入等治療PLC 的報道較多，而CIT 治療PLC 在國際及國內(nèi)的報道較少。MRI 因其良好的空間和時間分辨率，在PLC 診斷、靶區(qū)勾畫及療效評估中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）動態(tài)研究CIT 治療PLC 療效的報道尚不多見。本研究回顧性分析26 例單結(jié)節(jié)型PLC患者經(jīng)CIT 治療后經(jīng)MRI 檢查顯示腫瘤大小及表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值的變化，對其治療后的近中期療效進(jìn)行動態(tài)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集武威腫瘤醫(yī)院（本院）2018 年12 月至2022 年4 月收治的經(jīng)CIT 治療的26 例單結(jié)節(jié)型PLC患者，隨訪截止時間為2023 年6 月，其中男22 例，女4 例，年齡35～79 歲，平均（54.20±11.90）歲；AJCC T 分期T1 期10 例，T2 期9 例，T3 期6 例，T4期1 例；N 分期N023 例，N1 期3 例；M 分期M0 期23 例，M1 期3 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理或影像診斷為PLC；②病灶顯示清晰且可測量；③所有患者僅使用CIT 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①將病理或影像診斷為肝膽管細(xì)胞癌的排除；②當(dāng)腫瘤過小或囊變壞死過大影響測量數(shù)據(jù)精確性時將其排除；③聯(lián)合化療或采用介入治療的患者排除。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2018-倫理審查-21）。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 采用德國Siemens 公司3.0T Skyra 超導(dǎo)磁共振掃描儀，橫軸位、冠狀位掃描。T1WI GR TR/TE=4/2 ms，T2WI FS TR/TE=3957/84 ms。使用8 通道腹部線圈，先作常規(guī)MRI 軸位T1WI、T2WI 掃描，然后作彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI），重建ADC 圖，DWI 的b 值取800 s/mm2，層厚5 mm，間距1 mm，增強(qiáng)掃描采用釓噴酸葡胺注射液（GD-DT-PA，廣州康臣藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20 ml ∶9.38 g）靜脈快速團(tuán)注，0.1 mmol/kg，作常規(guī)T1WI 增強(qiáng)掃描。

1.2.2 MRI 圖像分析及療效評價 由1 位主治、1位副高職稱均從事影像診斷工作20 余年的影像科醫(yī)生分別在T1WI 增強(qiáng)序列上測量腫瘤治療前后軸位瘤灶面積（腫瘤最大徑長×寬）與三維體積（腫瘤最大徑長×寬×高），并測量病灶彌散加權(quán)受限區(qū)域的ADC 值，當(dāng)腫瘤信號不均時，測量3 個層面的ADC 值取其平均值，當(dāng)兩人測量結(jié)果不一時，協(xié)商采用統(tǒng)一結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

通過對比分析治療前后瘤灶軸位面積、體積、DWI 彌散加權(quán)受限區(qū)域的ADC 值，將其分為基線期，治療后0.5～1 個月，1.5～2 個月，3～4 個月，5～6 個月共5 組，進(jìn)行對比，評估其影像變化與療效；治療后近中期的臨床定義：把治療后0.5～3 個月定為近期，4～6 個月定為中期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布資料采用配對樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）圖，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），取最大截斷值計(jì)算Youden指數(shù)、特異度和敏感度。

2 結(jié)果

2.1 PLC在治療前后形態(tài)大小比較

PLC 在CIT 放療前后，基線面積與治療后1.5～2 個月、3～4 個月、5～6 個月復(fù)查時相比較，病灶縮小，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），組間比較，治療后1.5～2 個月、3～4 月、5～6 月復(fù)查比0.5～1 個月復(fù)查時病灶縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。而基線體積與治療后1.5～2個月、5～6 個月復(fù)查時相比較，病灶縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），組間比較，治療后0.5～1 月與1.5～2 個月、3～4 月復(fù)查時比較病灶逐漸縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；1.5～2 月復(fù)查與5～6 月復(fù)查時，后者病灶亦縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表1 PLC在CIT治療前后面積比較單位（cm2）

表2 PLC在CIT治療前后體積比較單位（cm3）

2.2 PLC在治療前后ADC比較

在CIT 治 療PLC 前后DWI 中基線ADC 與1.5～2.5 個月、3～4 個月、5～6 個月復(fù)查時比較，復(fù)查時病灶A(yù)DC 值逐漸上升，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），組間比較，治療后1.5～2 個月復(fù)查時比0.5～1 個月復(fù)查的ADC 值升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。男性患者1 例，69 歲，其PLC 在CIT 治療前后的MRI 及病理表現(xiàn)見圖1～2。

圖1 PLC 在CIT 治療前后的MRI 表現(xiàn)

圖2 PLC 在CIT 治療前后的病理表現(xiàn)（HE，×100、200、400）

表3 PLC在CIT治療前后的ADC值比較單位（mm2/s）

2.3 ADC在預(yù)測CIT治療PLC好轉(zhuǎn)的價值

在CIT 治療PLC 前后，基線ADC 與1.5～2.5個月復(fù)查、5～6 個月復(fù)查時比較，ROC 曲線下最大面積、ADC 值、敏感度與特異度顯示：基線ADC與1.5～2.5 個月復(fù)查時比較，ROC 曲線下最大面積為0.806，以ADC 為1.278 mm2/s 時作為預(yù)測病變好轉(zhuǎn)的閾值，敏感度為69.60%，特異度為93.30%；基線ADC 與5～6 個月復(fù)查時比較，ROC 曲線下最大面積為0.739，以ADC 為1.419 mm2/s 時作為預(yù)測病灶好轉(zhuǎn)的閾值，敏感度為78.30%，特異度為66.70%。見圖3～4。

圖3 CIT 治療PLC 后1.5～2.5 個月復(fù)查時ADC 在預(yù)測CIT 治療PLC 好轉(zhuǎn)的閾值

圖4 CIT 治療PLC 后5～6 個月復(fù)查時ADC 在預(yù)測CIT 治療PLC 好轉(zhuǎn)的閾值

3 討論

在我國西部地區(qū)，肝癌的發(fā)病率和病死率均居第2 位，占所有癌癥病例的11.88%，占所有癌癥病死的16%[5]，其五年生存率為15%～17%。PLC 在病理上分為肝細(xì)胞肝癌、膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌。75%～85%為肝細(xì)胞肝癌，膽管癌占10%左右，本研究中的“PLC”僅指肝細(xì)胞肝癌。肝切除術(shù)和肝移植被視為PLC 根治性治療方法[7]。由于在臨床上早期診斷PLC 的患者不到1/3，大部分患者被確診時已為晚期，所以其總體預(yù)后不佳[8]。

放射治療為不可切除肝癌或無法實(shí)施手術(shù)的肝癌患者帶來了希望。據(jù)報道立體定向消融（stereotactic ablation SABR）、三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）和 粒子束放療的生存期分別為17 個月、5～24 個月和13～22 個月[9]。

日本的一項(xiàng)CIT 治療肝癌的前瞻性研究中提到，經(jīng)CIT 治療后，PLC 的1、3 和5 年的局部控制率為94.70%、91.40%、90.00%[10]。世界范圍內(nèi)多個中心的CIT 資料顯示，CIT 治療肝癌效果顯著，尤其對于老年患者以及病灶解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，病灶靠近肝門、膽道等結(jié)構(gòu)時，導(dǎo)致介入、手術(shù)及冷凍等其他手段無法治療的患者優(yōu)勢更明顯[11]。

3.1 MRI功能成像評價肝癌療效

MRI 多序列多功能成像，可多方位顯示肝癌與周圍組織的關(guān)系[12]。DWI 可反映組織的微結(jié)構(gòu)成分，其ADC 值可用于量化水分子在組織中的隨機(jī)分布[13]。ADC 值越大，表示水分子的彌散越快。由于腫瘤組織的瘤細(xì)胞體積增大，密度增加，瘤細(xì)胞內(nèi)的纖維基質(zhì)及細(xì)胞器的異質(zhì)性使得細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散受限，再加上活性程度高的瘤細(xì)胞，其包膜完整，還伴隨異形核增多、核漿比例增大等改變可限制水分子運(yùn)動，導(dǎo)致ADC 值降低[14]。

本研究采用二維與三維測量，即軸位面積與體積，將CIT 放療前HCC 軸位面積作為基線，與治療后1.5～2 個月、3～4 個月、5～6 個月復(fù)查時面積相比較，病灶軸徑面積由基線期19.08 cm2逐步縮小至5～6 個月時的11.04 cm2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且達(dá)到RECIST 標(biāo)準(zhǔn)的部分緩解[15]。組內(nèi)比較，治療后0.5～1 個月與治療后1.5～2個月、3～4 個月、5～6 個月復(fù)查病灶軸徑面積由18.13 cm2縮小到9.51 cm2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。而基線體積與治療后1.5～2 個月、5～6 個月復(fù)查時相比較，病灶縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；組內(nèi)比較，治療后0.5～1 個月與1.5～2 個月、3～4 個月復(fù)查相比病灶縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；1.5～2 個月復(fù)查與5～6 個月復(fù)查時后者病灶亦縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

有報道采用DWI 對腫瘤治療前后進(jìn)行對比分析，并進(jìn)行手術(shù)及病理研究，病理結(jié)果顯示腫瘤的壞死部分的ADC 值高于腫瘤存活組織，認(rèn)為ADC值可以區(qū)別壞死腫瘤與存活細(xì)胞。ADC 值的測量也用于預(yù)測腫瘤的治療反應(yīng)[16]。還有報告稱肝癌病灶栓塞效果良好的病灶，經(jīng)栓塞后病灶的ADC值顯著上升。傳統(tǒng)上評估療效是基于腫瘤大小的變化，最常見的是根據(jù)實(shí)體瘤的反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1.）；但在評估新方法的治療反應(yīng)時，其價值有限。實(shí)體瘤和少血供的肝轉(zhuǎn)移瘤，在全身性和局部治療后ADC 值會增加，并與腫瘤大小變化相關(guān)。本研究將CIT 治療PLC 前后DWI 中基線ADC與治療后2.5 個月、3～4 個月、5～6 個月復(fù)查時比較，病灶A(yù)DC 值從1.297 mm2/s 升至1.564 mm2/s，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），組間比較，治療后2.5 個月復(fù)查時比1 個月復(fù)查時的ADC 值升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），說明PLC 在CIT 治療后腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)或分子形態(tài)已發(fā)生了變化。

3.2 基線ADC與1.5～2.5 mm2/s月復(fù)查、4.5～6 mm2/s月復(fù)查時比較，預(yù)測CIT治療PLC好轉(zhuǎn)的閾值

有研究將治療前后的ADC 變化比值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝癌栓塞效果良好組大于栓塞不良組（32.60%vs.5.20%，P＜ 0.05）。通過ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)治療前后ADC 值變化率界值為48.15%時，預(yù)測完全緩解（complete remission，CR）的敏感度為88.60%，特異度為88.90%[17]。本研究顯示所有PLC 經(jīng)CIT治療后均不同程度縮小，達(dá)到部分緩解，而且基線ADC 與1.5～2.5 個月復(fù)查時比較，ROC 曲線下最大面積為0.806，以ADC 為1.278 mm2/s 時作為預(yù)測病變好轉(zhuǎn)的閾值，敏感度為69.60%，特異度為93.30%；基線ADC 與4.5～6 個月復(fù)查時比較，ROC 曲線下最大面積為0.739，以ADC 為1.419 mm2/s 時作為預(yù)測病灶好轉(zhuǎn)的閾值，敏感度為78.30%，特異度為66.70%。

3.3 研究的局限性

由于多種原因本研究收集的數(shù)據(jù)樣本量不足，隨訪期較短，我們將在以后的研究中，增大樣本量，收集PLC 經(jīng)CIT 治療后1、3、5 年的影像資料，與患者的生存期等相結(jié)合再展開研究。

綜上所述，采用3.0T MRI 功能成像在評估CIT治療PIC 的近期動態(tài)研究方面效果較好，發(fā)現(xiàn)腫瘤面積及體積不斷縮小，ADC 值逐步升高，CIT 治療后患者病情穩(wěn)定，局部控制率高，近中期復(fù)查療效顯著，可以作為CIT 治療PLC 療效評價的影像指標(biāo)。

（利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。）