李佳婧 許逢燕 王 蘭 雷靜靜

貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院綜合病房，貴州貴陽 550000

嗜酸性粒細胞性胃腸?。╡osinophilic gastrointestinal disease，EGID）是一種發(fā)生在消化道的炎性疾病，累及部位可發(fā)生在任何節(jié)段消化道，其病理特征主要表現(xiàn)為不同程度的嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）浸潤，根據(jù)病灶浸潤程度、累及部位及深度不同而出現(xiàn)不同臨床癥狀[1]。該病可發(fā)生于任何年齡段，其中以兒童、中青年較為常見。IgE 介導的過敏反應和輔助型T 細胞參與的遲發(fā)型變態(tài)反應可能在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用，目前治療上主要為飲食療法的基礎(chǔ)上予糖皮質(zhì)激素治療[2]。由于該病發(fā)病率不高，老年發(fā)病的報告更為少見，且目前國際上針對其發(fā)病機制、診斷及治療方面仍缺乏統(tǒng)一共識，本文通過1 例老年發(fā)病的病例，結(jié)合文獻復習對該病診療新進展進行敘述。

1 病例資料

老年女性，69 歲，因“反復上腹疼痛10 天”于2021-3-11 入院?，F(xiàn)病史：入院前10 d 于外地出差時出現(xiàn)反復上腹持續(xù)性隱痛，間斷絞痛，伴惡心、納差，無嘔吐、腹瀉、嘔血、黑便，自服抑酸、促動力、消炎利膽、抗感染等藥物治療，效果欠佳?；颊咦园l(fā)病以來，精神睡眠飲食欠佳，大小便正常，體重無明顯增減。既往有高血壓病史10 余年；有兩次“光敏性皮炎”及“海鮮過敏”史；無家族性遺傳病及腫瘤病史。入院查體：各項生命體征穩(wěn)定，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，心肺腹查體均未見明顯陽性體征。實驗室檢查：血常規(guī)示EOS 百分比為20.80%，EOS絕對值為1.76×109/L。肝腎功能、電解質(zhì)、血尿淀粉酶、腫瘤標志物、血沉、C反應蛋白、白細胞介素-6均未見異常；過敏原篩查+IgE 正常；抗核抗體譜、ANCA 陰性。多次大便隱血陽性，多次大便查找寄生蟲卵未見異常。維生素D 為23.78 ng/ml。14C 呼氣試驗陰性。腹部B 超示：膽囊壁毛躁，膽總管胰腺段增寬，末端顯示欠清。甲狀腺彩色多普勒超聲：甲狀腺多發(fā)囊實性結(jié)節(jié)，TI-RADS3 類。心臟超聲未見明顯異常。胸部CT 平掃右肺上葉結(jié)節(jié)，建議隨診復查。上腹部MR 平掃+MRCP（2021-3-12）：①肝左葉囊腫；②膽囊炎MR 征象；③考慮膽總管下端炎性狹窄并膽總管擴張，建議結(jié)合臨床并復查。PET/CT 顯像（全身）：①膽總管擴張，膽總管下端局部狹窄，代謝未見增高，傾向炎性，請結(jié)合其他影像檢查；②甲狀腺右葉低密度灶，未代謝見增高，傾向良性病變，建議超聲復查；③右肺上葉小結(jié)節(jié)，代謝未見增高，傾向炎性增殖灶，建議隨診復查。骨密度：低骨量。頸部血管超聲：雙側(cè)頸部動脈內(nèi)中膜局限性增厚。無痛結(jié)腸鏡（2021-3-15）：①橫結(jié)腸息肉；②升結(jié)腸局灶紅斑。胃十二指腸鏡（2021-3-15）：①慢性萎縮性胃炎C1 型伴腸化；②十二指腸及近端空腸炎性改變；③胃體息肉（因十二指腸炎性病變較重，目前暫不行內(nèi)鏡電切治療）；④食管炎性改變。結(jié)腸鏡病理結(jié)果：（橫結(jié)腸息肉）增生性息肉；（升結(jié)腸紅斑）黏膜輕度慢性炎癥，固有層水腫。胃十二指腸鏡病理結(jié)果：（食管距門齒27 cm）送檢為成熟之鱗狀上皮，其內(nèi)灶狀EOS 浸潤（熱點區(qū)域約15 個/HPF）；（食管距門齒30 cm）送檢為成熟之鱗狀上皮，其內(nèi)少許EOS 浸潤（熱點區(qū)域約3 個/HPF）；（胃竇大彎）黏膜輕度慢性炎癥，其內(nèi)較多EOS 浸潤（熱點區(qū)域約50 個/HPF）；（胃竇小彎）黏膜輕度慢性炎癥，其內(nèi)少許EOS 浸潤（熱點區(qū)域約7 個/HPF）；（十二指腸降部）黏膜中度慢性炎癥，其內(nèi)較多EOS 浸潤（熱點區(qū)域＞100 個/HPF）；（空腸）黏膜中度慢性炎癥，其內(nèi)較多EOS 浸潤（熱點區(qū)域約50 個/HPF）；組織形態(tài)特點不除外EOS 性食管胃腸炎，建議結(jié)合臨床綜合考慮。

診療經(jīng)過：入院后結(jié)合胃腸鏡檢查及病理結(jié)果考慮診斷EGID，治療上給予回避易引起過敏食物，于2021-3-22 加用甲潑尼松（強的松）口服，每天2 次，每次20 mg，7 d 后開始逐漸減量，每7～10 天減5 mg，同時加用艾司奧美拉唑腸溶片和鋁碳酸鎂咀嚼片治療，疼痛劇烈時予解痙、曲馬多緩釋膠囊止痛對癥處理，針對維生素D 缺乏，予以補充維生素D 治療。使用激素3 d 后患者腹痛癥狀逐漸開始緩解，食欲、睡眠較前好轉(zhuǎn)，外周血EOS 數(shù)量明顯減少，23 d 后復查大便隱血轉(zhuǎn)陰，好轉(zhuǎn)出院。2 個月后（激素療程結(jié)束后1 周）再次入院，患者腹痛癥狀較前明顯緩解，偶感上腹部隱痛不適，復查胃十二指腸鏡檢查（2021-5-20）：①慢性萎縮性胃炎C1 伴腸化；②十二指腸炎（內(nèi)鏡下表現(xiàn)較前變化不大）。病理結(jié)果回示：（食管30 cm）送檢為乳頭狀增生之鱗狀上皮。（食管32 cm）送檢為乳頭狀增生之鱗狀上皮。（胃體）黏膜輕度慢性炎癥。（胃竇）黏膜輕度慢性炎癥。（球部）黏膜輕度慢性炎癥，其內(nèi)見EOS浸潤，熱點區(qū)約40 個/HPF。（降部）黏膜輕度慢性炎癥，其內(nèi)見EOS 浸潤，熱點區(qū)＞50 個/HFP。（降部乳頭）黏膜輕度慢性炎癥。患者食管、胃體、胃竇炎癥較前明顯好轉(zhuǎn)，活檢未見EOS，但十二指腸球部及降部仍見EOS 浸潤。復查血常規(guī)提示EOS 百分比為12.80%，EOS 絕對值為0.88×109/L。建議患者繼續(xù)強的松5 mg qd 維持，繼續(xù)抑酸護胃、調(diào)節(jié)腸道功能等治療。出院后繼續(xù)回避海鮮類飲食，出院1.5 年后電話回訪臨床癥狀無復發(fā)。

2 文獻復習與討論

2.1 EGID概述及診斷

EGID 是一種少見的胃腸道疾病，包括嗜酸性粒細胞性食管炎、嗜酸性粒細胞性胃腸炎。嗜酸性粒細胞性胃腸炎發(fā)病率不高，國外報道嗜酸性粒細胞性胃腸炎的發(fā)病率在5.1/10 萬～8.4/10 萬[3-4]，各年齡均有發(fā)病，但較常見于兒童及青年人群。在歐洲人群，嗜酸性粒細胞性食管炎較常見，亞洲人群中嗜酸性粒細胞性胃腸炎較多[5]。該病發(fā)病機制不明，許多患者合并各種過敏疾病、血EOS 增多、血清免疫球蛋白E 升高，提示過敏反應在其發(fā)病機制中起著重要作用[6]。該病可累及全消化道黏膜，常見的累及部位為胃和小腸，通過EOS 浸潤及脫顆粒引發(fā)消化道損傷[7]。嗜酸性粒細胞性胃腸炎臨床表現(xiàn)取決于EOS 浸潤胃腸道的位置及深度，有研究[8-9]將其分為三型：黏膜病變型、肌層病變型、漿膜病變型。不同類型的病變可出現(xiàn)不同的臨床癥狀，其中肌層病變型可導致幽門、膽道或者胰管梗阻，出現(xiàn)梗阻相關(guān)癥狀；黏膜病變型通常以腹痛、惡心、嘔吐等消化道癥狀及體重減輕為主要表現(xiàn)；漿膜病變型以腹膜炎、腹水為主要臨床表現(xiàn)，腹水中EOS 可明顯升高[9]。

目前對于該病的診斷尚缺乏統(tǒng)一的臨床診斷標準，有國外學者提出該病的診斷應包括以下幾個關(guān)鍵點：接觸過敏原后出現(xiàn)消化道癥狀及體征、外周血中EOS 明顯升高、胃腸道黏膜或骨髓活檢提示存在EOS 浸潤[10]。目前研究均提示病理活檢是診斷該病的關(guān)鍵，但病理診斷的具體節(jié)點尚不統(tǒng)一，多以EOS 計數(shù)≥20 個每高倍視野作為診斷標準（有指南建議EOS 性食管炎的診斷為EOS ≥15 個每高倍視野[11]）。目前文獻報道以嗜酸性粒細胞性胃腸炎、嗜酸性粒細胞性食管炎單一部位發(fā)病較為多見[12-13]?；仡櫛纠颊邽槔夏昶鸩。愿雇礊橥怀霰憩F(xiàn)，與大部分個案報道不同，該患者的病變較為廣泛，其胃腸鏡檢查及活檢結(jié)果顯示整個上消化道及小腸均有受累，食管、胃、十二指腸、空腸處多處病理活檢均可見大量EOS 浸潤，結(jié)合實驗室、活檢、影像學等檢查除外腫瘤、風濕免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)核及寄生蟲感染等疾病后考慮為EGID，而非局部消化道的EOS 炎癥浸潤。

2.2 EGID現(xiàn)有治療方案

由于EGID 患病率相對較低，對于該病的治療，目前尚缺乏關(guān)于該病治療方面的大型前瞻性隨機對照研究。目前對該病的治療多以飲食治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。飲食治療是指撤除可疑過敏食物攝入，該方案在兒童患者中的應答率較高[14]。同時，抗過敏藥物、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）、生物制劑、免疫抑制劑、糞菌移植以及新研發(fā)的分子靶向治療亦被用于治療該病[15]。糖皮質(zhì)激素為治療該病的一線藥物，能明顯緩解癥狀及誘導組織學改變，其機制可能與其能抑制EOS 活化趨化因子、白細胞介素-3、白細胞介素-5 及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子有關(guān)。強的松推薦起始劑量為20～40 mg/d 或0.5～1 mg/kg，兩周內(nèi)多數(shù)患者能達到緩解，后逐漸減量至停藥，對于停藥后復發(fā)的激素依賴患者可低劑量維持治療[16]。回顧本例患者，既往有海鮮過敏史，予指導患者回避已知及可能過敏的食物基礎(chǔ)上使用糖皮質(zhì)激素治療，治療初期癥狀得到明顯緩解，但在激素治療逐漸減量停藥后癥狀有所反復，復查胃十二指腸鏡提示十二指腸球部及降部仍有EOS 浸潤，其他部位的EOS 浸潤有明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予強的松5 mg qd 維持治療癥狀緩解。PPI 被用于治療此類疾病的機制可能是通過抑制胃酸分泌可以緩解胃十二指腸黏膜損傷和炎癥[17]。有研究指出，在激素依賴的部分患者中，低劑量激素維持治療同時使用孟魯斯特鈉有助于癥狀緩解及血EOS 下降[18]。對于激素依賴特別是激素劑量較大或因激素帶來嚴重不良反應的患者，可考慮使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤）治療[19]，其主要機制可能與抑制T 淋巴細胞、B 淋巴細胞增殖及減少細胞毒性T 細胞和漿細胞的產(chǎn)生有關(guān)，但由于免疫抑制劑治療該病的研究相對較少，治療時間窗亦較窄，不良反應相對較多，且有部分EGID 患者就是由于使用免疫抑制劑誘發(fā)起病，故該療法是否可行仍有待研究進一步證實[20]。綜上，目前研究推薦EGID 的治療主要是改變飲食的基礎(chǔ)上使用糖皮質(zhì)激素。其中，飲食回避治療為嗜酸性粒細胞性胃腸炎的一線基礎(chǔ)治療，特別是在糖皮質(zhì)激素抵抗的患者中，建議回避小麥、乳制品、大豆、雞蛋、堅果和魚類等可疑致敏食物，然而目前大部分研究評估該療法是否有效的終點多為癥狀改善，缺少組織學改善的證據(jù)，故該療法的有效性還有待進一步研究明確[21]。

3 結(jié)論

EGID 發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)缺乏特異性，由于成年及老年時期起病的病例較少，對于成年發(fā)病的EGID，目前尚缺乏統(tǒng)一診斷標準，且由于EOS 浸潤的程度、累及胃腸道位置的差異，導致癥狀多樣化，臨床上容易被忽視，誤診率較高，且該病的治療方式與大多數(shù)消化系統(tǒng)治療有明顯區(qū)別，如何有效識別該病、制定合適的治療方案對臨床醫(yī)生是很大的挑戰(zhàn)。通過該例患者的診療過程，提示在臨床工作中，在疾病的診斷階段，遇到任何形式的消化道癥狀，除了重視常規(guī)消化道相關(guān)?？频南嚓P(guān)檢查外，血常規(guī)是臨床最易獲得的檢查之一，若發(fā)現(xiàn)患者血EOS 異常升高，需警惕該病；對于消化道疾病，胃腸鏡及活組織檢查是消化科醫(yī)生最有力的輔助，對于常規(guī)治療無法取得預期效果時可重復完成內(nèi)鏡及活檢。在疾病的治療階段，對于少見疾病可能缺少權(quán)威指南及專家共識的指導，需有待臨床醫(yī)師在查閱大量文獻的基礎(chǔ)上根據(jù)患者實際情況制訂個性化的治療方案。