胡實(shí)凱 黃 艷

上海玉丹藥業(yè)有限公司質(zhì)量部，上海 201601

回收乙醇的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)一直是制藥企業(yè)和藥監(jiān)部門關(guān)注的重點(diǎn)。中藥生產(chǎn)中溶劑乙醇的合理回收和利用符合節(jié)約成本、環(huán)境保護(hù)的要求[1-5]，但藥品不同于一般商品，不能僅滿足于經(jīng)濟(jì)效益，必須對安全性進(jìn)行充分評估?；厥蘸笕軇┑脑倮貌坏脤Ξa(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響[6]。多數(shù)研究者將乙醇的回收次數(shù)作為考察安全性的重要參數(shù)[7]，但并沒有實(shí)驗(yàn)證明有害物質(zhì)的累積會隨著回收次數(shù)遞增而增加?；厥沾螖?shù)是否為合理的安全性參數(shù)，值得進(jìn)一步研究。

1 回收乙醇質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析的關(guān)鍵因素

在跨制劑品種應(yīng)用時(shí)，影響回收乙醇質(zhì)量的最關(guān)鍵因素是交叉污染。制劑殘留與質(zhì)量成反比，要降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，只能進(jìn)一步采取精餾回收，但精餾乙醇往往不能達(dá)到節(jié)約成本的目的；單品種生產(chǎn)時(shí)，不存在交叉污染，產(chǎn)品溶出度與質(zhì)量成正比。影響回收乙醇質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素是產(chǎn)品是否因溶劑影響而導(dǎo)致雜質(zhì)和有害物質(zhì)超標(biāo)。鑒于二者關(guān)鍵因素的不同，從跨品種應(yīng)用和單品種應(yīng)用兩種情況分別討論。

1.1 跨品種應(yīng)用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

跨品種應(yīng)用考慮交叉污染，存在以下風(fēng)險(xiǎn)：不同的產(chǎn)品成分互相影響[8]；去除雜質(zhì)方法的不良影響[9-10]；回收工藝和設(shè)備的影響[11-15]；質(zhì)量評價(jià)方法的影響[16]。事實(shí)上，實(shí)際生產(chǎn)情況更加復(fù)雜，如除雜質(zhì)方法很難互相借鑒；除雜質(zhì)物料會帶來新的風(fēng)險(xiǎn)；回收乙醇濃度變化會影響用途。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，精餾措施可以降低回收乙醇風(fēng)險(xiǎn)[17]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，由于中藥成分復(fù)雜，不同品種的藥材提取過程中得到的回收乙醇成分不同，經(jīng)精制得到的精餾乙醇中未知雜質(zhì)成分可能不一致[16]，加上評價(jià)方法無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)等因素，所以精餾措施也無法確保安全性。

鑒于以上諸多風(fēng)險(xiǎn)，即使精餾的回收乙醇可以一定程度控制未知雜質(zhì)的參考限度，但為防止不同品種相互污染，仍建議避免跨品種混用。

1.2 單品種應(yīng)用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

單品種應(yīng)用考慮雜質(zhì)和有害成分超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，從靜態(tài)和動態(tài)質(zhì)量兩方面評價(jià)。

靜態(tài)質(zhì)量：理論上應(yīng)逐批、逐項(xiàng)檢驗(yàn)回收乙醇是否滿足質(zhì)量要求，但由于檢驗(yàn)時(shí)間和成本關(guān)系在實(shí)際生產(chǎn)中很難實(shí)現(xiàn)。

動態(tài)質(zhì)量：是指各批次質(zhì)量隨批次呈現(xiàn)規(guī)律的動態(tài)變化。大部分研究都基于回收乙醇反復(fù)套用可能存在有害物質(zhì)累積的假設(shè)。按照這個(gè)動態(tài)規(guī)律，如果在一定循環(huán)次數(shù)內(nèi)的回收乙醇均合格，意味著這是一個(gè)安全循環(huán)次數(shù)。在八味益腎丸制備中，回收的乙醇循環(huán)使用20 次以內(nèi)，其含有的雜質(zhì)、提取藥材主成分殘留和安全性限量均符合要求[7]。由此確定回收乙醇的安全循環(huán)使用次數(shù)（20 次）。但這是一個(gè)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募僭O(shè)，雜質(zhì)或有害物質(zhì)是否一定存在梯度升高（積累）的趨勢變化，并未經(jīng)過分析確認(rèn)。過分強(qiáng)調(diào)回收次數(shù)及終末批次的質(zhì)量狀態(tài)，可能忽視真正的質(zhì)量關(guān)系。

在文獻(xiàn)[7]中，發(fā)現(xiàn)其并不支持雜質(zhì)或有害物質(zhì)存在的梯度升高（累積）的情況。表1 可見，文獻(xiàn)[7]中回收乙醇中的雜質(zhì)，均未出現(xiàn)明顯遞增或者遞減的情況。

表1 八味益腎丸制備中甲醇、乙醛和乙縮醛、不揮發(fā)性雜質(zhì)含量表

為更清晰地了解各雜質(zhì)含量與提取次數(shù)之間的關(guān)系，分別制作折線圖。圖1 可見甲醇含量均值和極高值，與參考限度差異較大，風(fēng)險(xiǎn)較小。圖2可見乙醛和乙縮醛含量均值和極高值，與參考限度差異較大，風(fēng)險(xiǎn)較小。圖3 可見不揮發(fā)性雜質(zhì)含量均值為0.456 mg/40 ml，與參考限度1.0 mg/40 ml比值為1 ∶2.15；極高值0.9 mg/40 ml，與參考限度1.0 mg/40 ml 比值為1 ∶1.11，非常接近，可能存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予以關(guān)注。

圖1 八味益腎丸制備中回收乙醇中甲醇含量折線圖

圖2 八味益腎丸制備中回收乙醇中乙醛和乙縮醛含量折線圖

圖3 八味益腎丸制備中的回收乙醇中不揮發(fā)性雜質(zhì)含量折線圖

從數(shù)據(jù)的折線圖可見：①所有雜質(zhì)項(xiàng)目并未呈現(xiàn)梯度增加（累積）或者減少的情況，而是呈不規(guī)則變化，各批次間沒有遞增或者遞減關(guān)系。②某些雜質(zhì)與參考限度相差很大，風(fēng)險(xiǎn)很小，而某些雜質(zhì)接近參考限度，存在超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)。如：揮發(fā)性雜質(zhì)（甲醇、乙醛和乙縮醛）在回收乙醇中平均值較小，低于參考限度的10%（約7%），最大值低于參考限度的50%；而不揮發(fā)雜質(zhì)平均值接近參考限度的一半，為46.5%（比值為1 ∶2.15），最大值接近參考限度，為90%（比值為1 ∶1.11），雖然合格，但比值相近，可能存在風(fēng)險(xiǎn)。所以不揮發(fā)雜質(zhì)應(yīng)是重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制項(xiàng)目。

2 生產(chǎn)實(shí)例（參桂膠囊回收乙醇試驗(yàn)）

2.1 試驗(yàn)?zāi)康?/h3>

以上海玉丹藥業(yè)有限公司的單品種中成藥制劑參桂膠囊提取工藝中的乙醇回收試驗(yàn)結(jié)果，與八味益腎丸制備中的回收乙醇的質(zhì)量研究對比分析。

2.2 試驗(yàn)方法

參桂膠囊試驗(yàn)預(yù)設(shè)生產(chǎn)浸膏10 批，逐批檢驗(yàn)回收乙醇的外觀、澄清度、含醇量、酸堿度；揮發(fā)性雜質(zhì)和不揮發(fā)雜質(zhì)檢驗(yàn)；二氧化硫、33 種農(nóng)殘、有機(jī)氯、重金屬檢驗(yàn)等。

2.3 試驗(yàn)結(jié)果

本試驗(yàn)共計(jì)產(chǎn)生10 批回收乙醇，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格。參桂膠囊浸膏1～10 批回收乙醇的二氧化硫、33 種農(nóng)殘、有機(jī)氯、重金屬等各項(xiàng)指標(biāo)均合格，符合質(zhì)量要求，見表2。

表2 二氧化硫、33種農(nóng)殘、有機(jī)氯、重金屬檢驗(yàn)結(jié)果表

定量檢測揮發(fā)性雜質(zhì)和不揮發(fā)性雜質(zhì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3，參桂膠囊浸膏回收乙醇中的雜質(zhì)，均未出現(xiàn)明顯遞增或者遞減的情況。

表3 參桂膠囊回收乙醇中揮發(fā)性雜質(zhì)和不揮發(fā)性雜質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果表

為更清晰了解各雜質(zhì)含量與提取次數(shù)之間的關(guān)系，分別制作折線圖。圖4 可見甲醇含量各批次基本一致，且與文獻(xiàn)[7]數(shù)據(jù)也基本相近，與提取次數(shù)無明顯關(guān)系；均值和極高值，與參考限度差異較大，風(fēng)險(xiǎn)較小。圖5 可見乙醛和乙縮醛含量各批次基本一致，且與文獻(xiàn)[7]數(shù)據(jù)也基本相近，與提取次數(shù)無明顯關(guān)系；均值和極高值，與參考限度差異較大，風(fēng)險(xiǎn)較小。圖6 可見不揮發(fā)性雜質(zhì)含量與文獻(xiàn)[7]數(shù)據(jù)基本相近，與提取次數(shù)無明顯關(guān)系；均值為0.64 mg/40 ml，與參考限度1.0 mg/40 ml 比值為1 ∶1.56；極高值0.9 mg/40 ml，與參考限度1.0 mg/40 ml 比值為1 ∶1.11，非常接近，可能存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予以關(guān)注。

圖4 參桂膠囊回收乙醇中甲醇含量折線圖

圖5 參桂膠囊回收乙醇中乙醛和乙縮醛含量折線圖

圖6 參桂膠囊回收乙醇中不揮發(fā)性雜質(zhì)含量折線圖

試驗(yàn)中，所有雜質(zhì)項(xiàng)目并未呈現(xiàn)梯度增加（累積）或者減少的情況，而是呈現(xiàn)不規(guī)則的起伏，各批次之間無遞增或者遞減關(guān)系；比較圖1 和圖4、圖2和圖5，可見雜質(zhì)量與限度相差較大，風(fēng)險(xiǎn)較小，而比較圖3 和圖6，可見雜質(zhì)量與限度相差較小，風(fēng)險(xiǎn)較大。

本試驗(yàn)中甲醇、乙醛和乙縮醛、不揮發(fā)性雜質(zhì)含量數(shù)據(jù)各批次基本一致，且與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[7]也基本一致，提示該雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)與提取次數(shù)無明顯關(guān)系；值得注意的是，不揮發(fā)性雜質(zhì)明顯接近限度，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

3 討論

乙醇回收后，如果套用于跨品種制劑生產(chǎn)中，存在難以避免的交叉污染，風(fēng)險(xiǎn)較高，建議避免；而單品種回收乙醇不存在交叉污染，但是對于單品種回收乙醇風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證方法，大部分文獻(xiàn)和試驗(yàn)都基于“雜質(zhì)或有害物質(zhì)存在批次累積”的假設(shè)，主要關(guān)注“回收次數(shù)”的安全限度上，但是否真實(shí)存在累積現(xiàn)象并未經(jīng)過確認(rèn)。本文根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和參桂膠囊生產(chǎn)驗(yàn)證試驗(yàn)的實(shí)例數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，認(rèn)為特定雜質(zhì)在回收乙醇中的含量與提取次數(shù)無關(guān)，“回收次數(shù)”與質(zhì)量之間無明顯關(guān)聯(lián)，建議驗(yàn)證工作重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)或有害成分與限度的比值關(guān)系。