曲 政 李 龍 耿毅楠 吳艷麗 魏 威 張本卓 馬占榮 黃俊榮 王 彬

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院研究生院，黑龍江牡丹江 157011；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科，黑龍江牡丹江 157010

腦卒中是全球第二大病死原因，是全球重大衛(wèi)生問題之一[1]。缺血性腦卒中是腦卒中的主要類型，占我國新發(fā)卒中比例的72.8%[2]。缺血性腦卒中發(fā)病急且有隱匿性，受限于特殊時間窗和無特效預(yù)防治療藥物，部分患者治療效果欠佳，而缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)治療一直是國內(nèi)外關(guān)注的熱點[3]。丁苯酞和依達(dá)拉奉是臨床最常用于腦卒中患者的神經(jīng)保護(hù)藥物，可改善腦血液循環(huán)，促進(jìn)缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流[4]。依達(dá)拉奉右莰醇作為缺血性腦卒中的新型藥物，可降低氧化應(yīng)激水平，抑制炎癥因子，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，但是價格昂貴，增加患者負(fù)擔(dān)。丁苯酞氯化鈉注射液作為我國自主研發(fā)的改善腦血液循環(huán)藥物，由于其多靶點效應(yīng)和結(jié)構(gòu)適應(yīng)性的優(yōu)勢，既可以作為治療用藥，降低腦卒中患者全因病死率，也常用于輔助用藥，其療效評價顯著但成本效果一直被低估[5]。兩類神經(jīng)保護(hù)藥物，均為有效改善腦組織供血普遍用于缺血性腦卒中治療的藥物，目前確定藥物在經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方面的優(yōu)勢，尤其在成本效果相結(jié)合評價方面，缺少有效證據(jù)。丁苯酞和依達(dá)拉奉在中國以及其他亞洲國家被廣泛使用，但是關(guān)于其成本效果分析對比研究較少[6]。因此，比較兩種神經(jīng)保護(hù)藥物對治療缺血性腦卒中的療效性和經(jīng)濟(jì)學(xué)有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020 年1 月至2021 年9 月于牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（本院）明確診斷的缺血性腦卒中患者440 例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：①患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②起病后48 h 以內(nèi)入院；③年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血患者；②伴有血液系統(tǒng)疾病的患者；③由腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、風(fēng)濕性心臟病、房顫引起的腦栓塞患者。根據(jù)用藥方案不同把患者分為丁苯酞組（n=215）和依達(dá)拉奉組（n=225）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（批準(zhǔn)號：202231）。

1.2 方法

兩組患者均根據(jù)具體病情給予抗凝、抗血小板、降纖、降血糖、降壓和神經(jīng)保護(hù)等常規(guī)治療。丁苯酞組予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024032，規(guī)格：100 ml）+常規(guī)用藥。依達(dá)拉奉組予依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20200007，規(guī) 格：5 ml ∶10 mg ∶2.5 mg）+常規(guī)用藥。通過查閱醫(yī)院病歷系統(tǒng)、收費系統(tǒng)，收集患者的一般臨床資料，包括住院時間、年齡、性別、個人史（吸煙史、飲酒史）、疾病史（既往卒中史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病病史）；收集患者入院時的檢驗指標(biāo)，包括血壓、血糖（serum glucose，Glu）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），凝血功能國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）；收集患者直接醫(yī)療成本，包括主藥費用、西藥費、中成藥費、檢查費、化驗費和治療費。本研究從我國衛(wèi)生系統(tǒng)的角度開展成本效果分析，成本測算只計算直接醫(yī)療成本[8]。通過查閱醫(yī)院不良反應(yīng)監(jiān)控系統(tǒng)，收集兩組患者藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評估卒中患者神經(jīng)功能缺損程度。根據(jù)患者治療前后的NIHSS評分評定療效，顯效為治療后其NIHSS 評分較治療前低91%～100%；有效為治療后其NIHSS 評分較治療前降低46%～90%；一般有效為治療后其NIHSS 評分較治療前降低18%～45%；無效為治療后其NIHSS 評分較治療前降低＜18%或上升[8]?？傆行?（顯效+有效+一般有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。以改良RANKIN 量表（modified Rankin scale，mRS）評分方法評定治療效果：范圍為0～5分，評分越高神經(jīng)功能缺損越重。無癥狀為0 分；輕微癥狀為1 分；輕度殘疾為2 分；中度殘疾為3 分；中重度殘疾為4 分；重度殘疾為5 分。0～1 分為預(yù)后良好[10]。比較兩組患者一般臨床資料的差異性，并進(jìn)行傾向性匹配評分使患者基線特征均衡可比。傾向性匹配前后，分別比較兩組的一般臨床資料及總有效率差異性。比較兩組藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，比較臨床安全性。采用多因素logistic 回歸分析和廣義線性回歸分析控制混雜因素，比較兩組藥物的成本效果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2及Fisher 檢驗。此外，本研究采用傾向性評分匹配控制混雜因素。采用多因素logistic 回歸分析影響缺血性腦卒中患者預(yù)后的因素，廣義線性回歸分析影響缺血性腦卒中患者醫(yī)療成本的因素，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。缺失數(shù)據(jù)采用多重填補(bǔ)法，填補(bǔ)缺失值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較

兩組患者HDL 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），其他資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料情況比較

2.2 傾向性匹配后兩組基本資料比較

根據(jù)上述比較，兩組患者HDL 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。為避免錯誤分類，對兩組患者基線特征進(jìn)行混雜控制，采用傾向評分匹配程序（1 ∶1）匹配丁苯酞組和依達(dá)拉奉組，成功匹配135 對，傾向性評分匹配后兩組患者基本資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。一般來講，研究多種危險因素時，樣本含量的大小近似等于危險因素的數(shù)目乘以5～10。本研究主要結(jié)局指標(biāo)為療效和成本，影響因素為住院時間、年齡、性別、個人史、臨床特征，實際進(jìn)入分析的樣本量超過60～120 個則符合制訂要求，本研究樣本量為135達(dá)到要求[11]。

表2 傾向性匹配后各協(xié)變量均衡性比較

2.3 兩組治療有效率比較

傾向性評分匹配前后，兩組總有效率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組治療有效率比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[n（%）]

2.5 兩組患者的直接醫(yī)療成本比較

比較兩組患者直接醫(yī)療成本，結(jié)果顯示，丁苯酞組成本低于依達(dá)拉奉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組患者的直接醫(yī)療成本比較（元，）

表5 兩組患者的直接醫(yī)療成本比較（元，）

2.6 兩組成本效果分析

2.6.1 效果的logistic 回歸分析 大量研究表明，年齡、性別、個人史（吸煙/飲酒）和既往史（腦血管病、心血管病、CAD、高血壓等）均影響腦卒中患者的臨床結(jié)局[12]。因此，以兩組患者總有效率為因變量，將其轉(zhuǎn)為二分類變量有效（顯效、有效、一般有效）和無效，以性別、年齡、主藥、個人史、疾病史作為協(xié)變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。結(jié)果可知，年齡差異、是否高血壓有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），其他因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。即兩種藥物對治療效果無顯著性影響，與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致；年齡、高血壓為缺血性腦卒中患者療效的影響因素，見表6。

表6 藥物治療效果的logistic回歸分析結(jié)果

2.6.2 成本的廣義線性回歸分析 以成本的自然對數(shù)值為因變量，將年齡、性別、個人史、疾病史納入 預(yù)測變量并構(gòu)建模型，進(jìn)行廣義線性回歸。結(jié)果可知，主藥對藥品費用和直接醫(yī)療成本費用比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），且丁苯酞組成本較低；卒中史對藥品費用和直接醫(yī)療成本費用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表7。

表7 成本對數(shù)值的廣義線性模型回歸分析結(jié)果

3 討論

缺血性腦卒中多發(fā)，進(jìn)展迅速，具有高致殘率，高病死率，并且該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。患者發(fā)病后血管血液無法流通，因此恢復(fù)血流供應(yīng)是治療關(guān)鍵[13]。3-正丁基苯酞（3-n-butylphthalide，NBP）是一類最初從芹菜種子中分離出來的化合物，具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。在治療過程中可以拓寬溶栓治療的“時間窗”，并能降低溶栓治療帶來的出血風(fēng)險，同時由于其脂溶性高，易于通過血腦屏障，因此能直接作用于梗死部位，起效迅速和療效顯著，可從多個藥理作用改善卒中預(yù)后[14-16]。顧偉等[17]通過對100 例急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者研究，發(fā)現(xiàn)丁苯酞在治療AIS 患者中具有改善神經(jīng)功能評分的作用，丁苯酞可清除腦組織過量的氧自由基，減少AIS患者梗死面積，減輕腦缺血周圍水腫；還能有效減輕神經(jīng)元細(xì)胞損傷[18]。目前對丁苯酞研究主要集中在小樣本臨床隨機(jī)療效觀察，缺乏基于真實世界數(shù)據(jù)的研究結(jié)果。本研究為避免丁苯酞組和依達(dá)拉奉組患者基線特征帶來的偏倚，采用傾向性評分匹配控制混雜因素。傾向性評分匹配前后，兩組總有效率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明丁苯酞和依達(dá)拉奉療效相當(dāng)。房林森等[19]通過對丁苯酞治療AIS 隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價，也說明了丁苯酞治療AIS 患者的有效性。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，成本效果分析應(yīng)兼顧成本和效果兩個方面。比較兩組方案的成本，兩組藥物對藥品費用和直接醫(yī)療成本費用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且丁苯酞組成本較低，廣義線性回歸結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液對比依達(dá)拉奉右莰醇療效相當(dāng)且成本低，其經(jīng)濟(jì)性對臨床更有意義。本研究在充分考慮患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)保負(fù)擔(dān)基礎(chǔ)上，探討經(jīng)濟(jì)有效治療方案，為缺血性腦卒中治療提供臨床決策參考。