卜聲鏑 胡淑芳 李虹穎 李善善 陸 翔

南寧市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西南寧 530000

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）多發(fā)生于老年患者，其在中位發(fā)病的年齡是67 歲[1-2]。AML 復(fù)發(fā)率高、低緩解率均是影響其長期生存的影響因素，究其原因可能是由于老年患者身體機(jī)能較差，并發(fā)癥較多，很難承受高強度的化療和造血干細(xì)胞移植，造成了早期高病死率和較差的預(yù)后[3-4]。國際上臨床上常以地西他濱或阿扎胞苷進(jìn)行治療。我國研究人員采用地西他濱的預(yù)激方案，在臨床上獲得了一定的效果[5-6]。2020 年我國批準(zhǔn)維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷在臨床應(yīng)用，多適用于年齡＞75 歲的AML 患者或不適合強烈化療的老年患者，獲得了理想的療效[7-8]。但是目前鮮有地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案、維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療AML 的效果和安全性的報道[9]。本研究老年急性髓系白血病患者50 例治療情況進(jìn)行分析，擬探討維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷與地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療老年AML的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南寧市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科2019 年2 月至2022 年2 月收治的新診斷老年AML 患者50 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥65歲；②ECOG 評分≥2 分；③患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染，抗感染治療無法控制；②急性早幼粒細(xì)胞白血?。虎酆喜⑵渌麗盒阅[瘤患者；④合并其他血液系統(tǒng)疾病；⑤無法完成治療中途退出者。應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療組25 例，對照組25 例應(yīng)用地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案。對照組男15 例，女10 例，年齡61～78 歲，平均（67.46±5.21）歲，美國東部腫瘤協(xié)作組[10]（eastern cooperative oncology group，ECOC）評分中位3 分（2～4 分）；觀察組男14 例，女11 例，年齡62～80 歲，平均（68.77±6.04）歲，ECOC 評分中位3 分（2～4 分）。兩組患者一般資料比較，差異有無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。具有可比性。本研究經(jīng)過南寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2021-029-02）。

1.2 方法

對照組采用地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療。地西他濱（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143382，規(guī) 格：25 mg/ 支）20 mg/（m2·d），靜脈滴注，d1～d5；阿克拉霉素（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910093，規(guī)格：10 mg/支）20 mg/d，靜脈滴注，d4～d7；阿糖胞苷（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20160403，規(guī)格：100 mg/5 ml）10 mg/m2，皮下注射，1 次/12 h，d4～d10；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990049，規(guī)格：50 μg/支）300 μg/d，皮下注射，1 次/d。

觀察組采用阿扎胞苷（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193280，規(guī)格：100 mg/支）75 mg/（m2·d），d1～d7，皮下注射。維奈克拉[（艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易（上海）有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20200053，規(guī) 格：100 mg/ 片）]，100 mg/d，200 mg d2，400 mg d3～d28，維奈克拉劑量根據(jù)合并用藥及不良反應(yīng)可適當(dāng)調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 兩組患者臨床療效情況比較 療效指標(biāo)分為完全緩解、部分緩解和未緩解，總緩解率=完全緩解+部分緩解[11]。完全緩解：患者治療后，血小板計數(shù)≥100×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×109/L，骨髓中原始細(xì)胞≤0.05，同時無髓外白血病浸潤；部分緩解：骨髓中原始細(xì)胞比例降低幅度＞50%，同時原始細(xì)胞比例范圍是5%～25%；未緩解：上述指標(biāo)均未達(dá)到者。總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者30 d、60 d 病死率、血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率、非血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率，其中血液學(xué)毒性主要包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、低鉀血癥，非血液學(xué)毒性包括腹瀉、腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱、咳嗽、感染。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、感染發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）兩組30、60 d 病死率、血紅蛋白減少、低鉀血癥、腹瀉、腹痛、發(fā)熱、咳嗽發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

AML 多見于老年患者，65 歲以上AML 5 年生存率不超過10%，老年AML 體能狀態(tài)差，合并癥多，無法耐受聯(lián)合強誘導(dǎo)化療，如何平衡緩解率及誘導(dǎo)治療相關(guān)毒性仍面臨挑戰(zhàn)[12-13]，尋找高效、低毒誘導(dǎo)治療方案一直是目前臨床一線面臨的重點問題[14-15]。

地西他濱屬于核苷類似物，其可以誘導(dǎo)造血細(xì)胞發(fā)生分化，同時促進(jìn)DNA 去甲基化[16-17]。預(yù)激方案在應(yīng)用各類化療藥物時，劑量相對較小，不良反應(yīng)也相對較少，患者的耐受性尚可，其在AML 治療過程中，應(yīng)用比例較高。有研究表明[18-19]，地西他濱聯(lián)合改良預(yù)激方案，在難治復(fù)發(fā)AML 患者中的不良反應(yīng)率為47.4%，很多不良反應(yīng)是由于老年患者自身體能狀態(tài)較差合并癥多引起的，而在新診斷老年AML 患者中的不良反應(yīng)率可能相對更低。B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）屬于調(diào)控機(jī)體腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵性因子，同時也是臨床上治療白血病的新靶點。維奈克拉屬于首個上市的BCL-2 口服抑制劑，可以促進(jìn)AML 細(xì)胞快速凋亡啟動，提高了AML 細(xì)胞對于一些去甲基化藥物的敏感性。文獻(xiàn)證明[20-21]，維奈克拉單獨應(yīng)用治療AML 患者，臨床療效有限，并且容易復(fù)發(fā)，中位的復(fù)發(fā)時間為2.5 個月，并不能形成持久性的臨床療效，但是與去甲基化藥物聯(lián)合治療時，臨床反應(yīng)率會明顯提高。阿扎胞苷屬于胞嘧啶核苷類藥物，其可以直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的DNA，對DNA 和RNA 形成有效抑制，殺傷處于S 期的腫瘤細(xì)胞。本研究說明維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷在殺傷腫瘤細(xì)胞過程中，具有一定的協(xié)同作用。同時基于維奈克拉AML 干細(xì)胞氧化膦酸酸化代謝的基礎(chǔ)研究，有更好的白血病細(xì)胞殺傷作用，也提示維奈克拉對高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常有較高的反應(yīng)率。本研究結(jié)果表明，觀察組患者總緩解率高于對照組，提示維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML 的獨特優(yōu)勢。觀察組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、感染發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。兩組30 d、60 d病死率、血紅蛋白減少、低鉀血癥、腹瀉、腹痛、發(fā)熱、咳嗽發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），提示維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療后的血液毒性、非血液毒性反應(yīng)稍低于地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案，說明維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療過程中，安全性相對較高，但是不良反應(yīng)發(fā)生情況，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。

綜上所述，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年急性髓系白血病患者，總緩解率高，不良反應(yīng)少，值得進(jìn)一步探討。