王洪興,韓麗華,張會超,袁彬,王明晶

1.河南省中醫(yī)院,河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450002; 2.南陽張仲景醫(yī)院,河南 南陽 473004

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是常見的心血管疾病。當(dāng)患者出現(xiàn)CHF時會產(chǎn)生一系列的級聯(lián)反應(yīng),其中腎素-血管緊張素-醛固酮(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)系統(tǒng)激活產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ),可將核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等予以激活,導(dǎo)致炎性因子過度表達(dá)而造成炎癥反應(yīng),故在對CHF患者治療的過程中,對此類級聯(lián)反應(yīng)的調(diào)控具有十分重要的意義[1]。CHF屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“胸痹”等范疇,主要是由于腎陽虛衰、元?dú)獠蛔?、心血痹?水飲內(nèi)停所致[2]。真武湯具有溫陽補(bǔ)腎、化氣行水、益氣健脾等功效,近年來被逐漸應(yīng)用于CHF的治療中。周云等[3]研究發(fā)現(xiàn),真武湯治療CHF的作用機(jī)制與RAAS系統(tǒng)有密切關(guān)系,但臨床有關(guān)此類的研究報道較少。故本研究將從RAAS/NF-κB/炎癥因子級聯(lián)反應(yīng)探討真武湯治療CHF的臨床療效及作用機(jī)制,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年4月至2022年5月河南省中醫(yī)院收治的90例CHF患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組各45例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組慢性心力衰竭患者一般資料比較 例

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中CHF的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]和《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[6]中“心悸”和“陽虛水泛型”的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)研究通過本院倫理委員會審查并實施,且家屬知情并簽署同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)精神或智力失常;(2)對本次試驗使用的藥物存在過敏現(xiàn)象;(3)哺乳期或妊娠期婦女。

1.4 治療方法對照組給予常規(guī)西藥治療:厄貝沙坦片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇紫龍藥業(yè)有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字H20100164),每日1次,每次75 mg,口服;螺內(nèi)酯(江蘇正大豐海制藥有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字H32020077),每日1次,每次20 mg,口服;比索洛爾片(成都苑東生物制藥股份有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字H20083007),每日1次,每次2.5 mg,口服;呋塞米片(河北金磚藥業(yè)有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字H13020898),每日1次,每次20 mg,口服,依據(jù)患者實際水腫情況對劑量予以改變,必要時6～8 h后可追加20 mg,直至出現(xiàn)滿意利尿效果。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用真武湯,具體藥物組成:茯苓、白芍、生姜、附子各9 g,白術(shù)6 g。每日1劑,加入溫水進(jìn)行煎煮,取汁400 mL,于早晚各服用200 mL。兩組患者均連續(xù)服用1個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候積分依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分進(jìn)行評估,主要包括喘急、心悸、畏寒肢冷、四肢浮腫、舌黯淡,每項目計0～6分,分?jǐn)?shù)越高則提示癥狀越嚴(yán)重。

1.5.2 心功能指標(biāo)應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀(型號:DW-PF520,濟(jì)南泰醫(yī)生物技術(shù)有限公司)測定兩組患者治療前后心功能指標(biāo)[左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)]。

1.5.3 血管內(nèi)皮功能采用放射免疫分析儀(型號:ACCESS 2,貝克曼庫爾特公司)分別檢測兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平。

1.5.4 血流動力學(xué)指標(biāo)采集兩組患者治療前后5 mL空腹靜脈血,3 000 r·min-1,離心10～15 min后取上清液,然后通過酶聯(lián)免疫吸附實驗對其醛固酮(aldosterone,ALD)、N端腦鈉肽前體(nterminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、NF-κB、AngⅡ。

1.5.5 炎性因子水平檢測兩組患者治療前后腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組慢性心力衰竭患者治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后中醫(yī)證候積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組慢性心力衰竭患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組慢性心力衰竭患者治療前后心功能指標(biāo)比較兩組患者治療后LVEF高于本組治療前,LVESD、LVEDD低于本組治療前,且治療后組間比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組慢性心力衰竭患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3 兩組慢性心力衰竭患者治療前后VEGF、ET-1 水平比較兩組患者治療后VEGF高于本組治療前,ET-1低于本組治療前,且治療后組間比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組慢性心力衰竭患者治療前后VEGF、ET-1水平比較

2.4 兩組慢性心力衰竭患者治療前后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平比較兩組患者治療后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組慢性心力衰竭患者治療前后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平比較

2.5 兩組慢性心力衰竭患者治療前后炎性因子水平比較兩組患者治療后IL-6、IL-10、TNF-α、hs-CRP水平低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組慢性心力衰竭患者治療前后炎性因子水平比較

3 討論

CHF屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”“喘證”等范疇,基本病機(jī)主要是由于先天稟賦不足或臟腑功能虛衰、憂思勞倦、加之六淫外邪侵襲引發(fā)腎陽虛衰、心血痹阻、水飲瘀血所致[8]。腎主水,腎陽充沛可促進(jìn)機(jī)體的水液代謝,對陽虛水泛型CHF,應(yīng)以溫陽補(bǔ)腎、化氣行水為主要治療原則[9-10]。真武湯出自《傷寒論》,方中的茯苓具有寧心健脾、利水滲濕的功效;白芍可養(yǎng)血斂陰、活血利水;生姜具有解表散寒的功效;附子可補(bǔ)火助陽、散寒止痛;白術(shù)能補(bǔ)氣健脾、燥濕利水。諸藥合用。共奏溫陽利水、補(bǔ)益心腎之功效,在改善CHF患者臨床癥狀,提高療效方面具有積極意義[11-13]。

本研究結(jié)果顯示,與對照組比較,治療后觀察組LVEF水平升高,LVESD、LVEDD降低,提示真武湯治療CHF,在改善患者心功能指標(biāo)方面具有積極意義?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示[14-15],附子中的烏頭堿能有效增加冠狀動脈血流量,增強(qiáng)心肌收縮力;生姜則具有良好的抗氧化功能,有利于促進(jìn)心腦血管系統(tǒng)的改善;茯苓中所含有的人參皂苷可緩解心肌缺血狀態(tài),有效改善CHF患者的心功能指標(biāo)。此外,真武湯能使CHF患者心肌血管張力得到有效提高,進(jìn)而增加心肌供血,促進(jìn)心肌微小血管的生成,提高VEGF的表達(dá)水平[16-17]。故本研究中,與對照組比較,觀察組治療后VEGF水平較高,ET-1水平較低,與上述研究結(jié)論一致。

血流動力學(xué)異常是引發(fā)CHF的病理基礎(chǔ),當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)心肌缺血時會導(dǎo)致發(fā)生一系列的級聯(lián)反應(yīng)[18]。其中RAAS系統(tǒng)被過度激活所產(chǎn)生的Ang Ⅱ又可將NF-κB通路激活,從而誘導(dǎo)NT-proBNP基因啟動,造成心肌細(xì)胞肥大,最終引發(fā)心室重塑[19-20]。ALD是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌和合成的類固醇激素,其分泌受RAAS系統(tǒng)的調(diào)節(jié),能促進(jìn)腎臟對鈉離子的吸收,其表達(dá)水平過高是導(dǎo)致心肌肥厚的重要危險因素[21]。本研究結(jié)果顯示,與對照組比較,觀察組AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平較低,究其原因可能是因為真武湯中茯苓所含有的茯苓素,其化學(xué)結(jié)構(gòu)和ALD具有一定的相似之處,能與腎小管細(xì)胞上的ALD受體進(jìn)行結(jié)合,從而能起到ALD拮抗劑的作用[22-23]。同時真武湯可對NF-κB表達(dá)水平起到抑制作用,降低AngⅡ水平,進(jìn)而對CHF患者NF-κB通路的激活起到阻礙作用,造成NT-proBNP基因處于失活狀態(tài),使CHF患者病情的發(fā)展得到有效控制[24-25]。

除此之外,RAAS系統(tǒng)可激活NF-κB通路并誘導(dǎo)TNF-α、IL-6等炎性因子的過度表達(dá)形成炎癥反應(yīng),而該通路被激活會后又會進(jìn)一步加強(qiáng)上述細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄,從而再次將NF-κB激活,誘導(dǎo)其他炎性因子的表達(dá)[26-27]。當(dāng)TNF-α、IL-6等炎性因子被激活后則對心肌細(xì)胞的凋亡具有一定的促進(jìn)作用,能抑制心肌收縮力,進(jìn)而導(dǎo)致心肌血運(yùn)重建[28]。茯苓中的茯苓多糖具有良好的抗炎作用,而白芍則可通過對機(jī)體微循環(huán)的調(diào)節(jié),在降低機(jī)體炎性因子水平方面具有積極意義[29-30]。

綜上所述,真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療CHF,可緩解患者的臨床癥狀,改善血管內(nèi)皮功能和心功能指標(biāo),減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),其作用機(jī)制可能與RAAS/NF-κB/炎性因子級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。