魯嬋嬋,陳寶瑾,舒適,王琦,范春香

上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院,上海 200120

腦出血(intracercerebral hemorrhage,ICH) 指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血,其發(fā)病原因與高血壓、高血脂、血管畸形及顱內腫瘤等因素有關,發(fā)病率占全部腦卒中的10%～40%,病死率及致殘率高,嚴重影響人們的生活質量及生存期[1]?，F代醫(yī)學對腦出血的診治方法有較多研究,主要包括控制血壓、止血、手術治療、抗栓治療等[2]。近年來,中醫(yī)藥在腦出血治療、后遺癥緩解及并發(fā)癥防治中的應用逐漸廣泛,不少中醫(yī)學者對其臨床療效及作用機制進行研究,并取得一定的成果。本文就近年來中醫(yī)藥治療腦出血的臨床及基礎研究進行綜述,以期為中醫(yī)藥在腦出血臨床治療中的應用提供幫助。

1 基礎研究

1.1 中藥單體近年來,研究對腦出血后損傷機制的認識不斷深入,篩選具有成分清晰、靶點明確的中藥單體對緩解腦出血后損傷具有重要意義。Cai等[3]研究發(fā)現,人參皂苷Rg2可降低腦出血后白細胞介素(interleukin,IL)-1β和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α水平,抑制Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)-4等的表達,抑制閉合蛋白和血腦屏障緊密連接相關蛋白表達的下調,從而改善腦出血所致的子癇前期大鼠神經功能和血腦屏障功能障礙。Jin等[4]對丹皮酚抑制腦出血的作用機制進行研究發(fā)現,丹皮酚可抑制HOTAIR/UPF1/ACSL4軸及腦出血小鼠神經元的鐵死亡。Chen等[5]研究發(fā)現,燈盞花素可顯著抑制 IL-6和TNF-α水平,下調骨膜蛋白表達,抑制核因子(nuclear factor,NF)-κB信號通路,減輕腦損傷。Zhang等[6]研究發(fā)現,葛根素能有效減輕蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)小鼠神經功能缺損,緩解腦水腫,降低神經元凋亡率,減少血腦屏障破壞。同時,經葛根素處理的SAH小鼠Blc-2/Bax比例升高,活化的胱天蛋白酶(Caspase)-3表達降低,可有效抑制SAH誘導的活性氧(reactive oxygen species,ROS)產生,增加SAH后超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,保護SAH后Sirt3表達。Shao等[7]研究發(fā)現,川芎嗪可有效減少SAH后24小時神經元凋亡,改善神經行為缺陷,降低磷酸化胰腺內質網激酶(phosphorylated pancreatic ER kinase,p-PERK)等的含量,增加Bcl-2/Bax比值,降低活化Caspase-3水平,說明通過PERK途徑的Akt相關抗細胞凋亡是抑制早期腦損傷的主要有效機制。Lai等[8]研究毛蕊花苷對急性腦出血的治療作用發(fā)現,毛蕊花苷可通過靶向TLR-4介導的急性炎癥反應減弱大膠質細胞的激活,降低炎癥因子水平,從而保護神經元。Zhao等[9]研究發(fā)現,異鉤藤堿可降低小鼠腦出血模型鐵死亡和脂質ROS水平,上調miR-122-5p和SLC7A11 mRNA水平,抑制TP53表達,表明異鉤藤堿可通過miR-122-5p/TP53/SLC7A11通路保護神經細胞免受腦出血誘導的鐵死亡。黃芩苷可通過減少自由基的過量產生,增強SLC7A11調控的抗氧化酶GPX4等的活性,抑制鐵轉運SLC11A2 mRNA的表達,減弱血腫周圍腦組織線粒體形態(tài)損傷和鐵沉積,從而抑制腦氧化損傷、鐵死亡及細胞毒性,減輕腦水腫、血腫體積及運動障礙[10-11]。黃芩苷還可以提高腦出血模型大鼠腦組織中SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,減少血管痙攣、水腫和血腫的大小,增加存活的神經元數量來保護腦出血大鼠[12]。Tan等[13]研究顯示,木犀草素可增強ICH體內和體外模型的自噬和抗氧化過程,通過減少ROS和MDA水平并增加SOD、GSH-px等的產生并激活相關通路來參與木犀草素誘導的神經保護。研究發(fā)現,在膠原酶誘導的腦出血大鼠模型中,表兒茶素可以降低ROS誘導的DNA損傷[14]。表兒茶素通過上調核轉錄因子紅系2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)等水平發(fā)揮抗氧化作用。水飛薊素也能夠通過調節(jié)SOD等活性達到抗氧化的目的[15],研究發(fā)現,水飛薊素還能降低ROS和MDA水平,上調Nrf2和血紅素加氧酶(heme oxygenase,HO)-1的表達[16]。天麻素在腦出血模型中可顯著提高Nrf2、HO-1等的表達,提高SOD和GSH-Px酶的活性,通過激活Nrf2/HO-1途徑減輕腦出血后的氧化應激損傷[17]。Zhuang等[18]研究表明,漢黃芩素能減輕腦出血小鼠的炎癥反應,促進血腫吸收,通過增加過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated recep-tor,PPARγ)的表達促進小膠質細胞的紅細胞吞噬。異甘草素可抑制血腫周圍中性粒細胞和小膠質細胞浸潤,抑制炎癥細胞因子表達,通過抑制NF-κB介導的NLRP3炎性小體途徑和Nrf2-HO-1抗氧化途徑對腦損傷產生保護[19]。木犀草素通過抑制腦出血大鼠血腫周圍小膠質細胞的活化和浸潤,下調小膠質細胞損傷模型中TLR4/TRAF6/NF-κB通路,進一步抑制細胞因子表達,從而減輕炎癥反應[20]。姜黃素的腦保護機制可能涉及TLR4-MYD88介導的MAPK/PKC和NF-κB信號通路[21],也可能通過調節(jié)Bcl-2/Bax/Caspase-3信號通路減少神經細胞凋亡,并通過抑制氧化應激減少腦出血后繼發(fā)性腦損傷[22]。氧化苦參堿能夠抑制腦出血大鼠炎癥反應及細胞凋亡,其潛在機制可能是抑制TLR-4和NF-κB依賴的炎癥反應,減輕12/15脂氧合酶/p38絲裂原活化蛋白激酶/胞漿磷脂酶A2介導的氧化損傷[23]。青藤堿可抑制腦出血小鼠M1型小膠質細胞標志物的表達,提高M2型小膠質細胞標志物的水平,通過降低基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-3/9的表達抑制腦水含量和炎癥反應[24]。Li等[25]研究發(fā)現,穿心蓮內酯可抑制NF-κB和NLPR3炎癥小體相關通路,減少炎癥損傷,減少腦水含量,改善腦神經功能。Cheng等[26]研究發(fā)現,蟲草素可改善血腫周圍區(qū)域的神經元死亡,并大幅度降低HMGB1的水平,這可能是通過抑制NLRP3炎癥小體的激活產生的神經保護作用。毛蕊花苷可以減少腦出血相關的神經損傷和病理異常,同時提高神經元的細胞活力,這可能是通過抑制NLRP3通路實現的。敲除NLRP3可明顯削弱毛蕊花苷抑制炎癥、細胞死亡或保護神經元的能力[27]。Lan等[28]研究發(fā)現,喬松素通過抑制腦出血小鼠TLR4介導的信號通路和脂多糖誘導的小膠質細胞向M1表型的轉化而減輕腦出血后的炎癥反應。Han等[29]研究表明,藁本內酯通過抑制腦出血小鼠Prx1/TLR4/NF-κ B通路介導的炎癥反應,促進血腫吸收。綜上所述,中藥單體治療腦出血后腦損傷可能通過調控炎癥反應、氧化應激、鐵死亡、細胞凋亡、細胞焦亡、巨噬細胞激活等多種機制產生保護作用,篩選具有明確靶點和藥效的中藥單體在治療腦出血后損傷中可發(fā)揮重要作用。

1.2 中藥復方中藥復方療效確切,能夠通過多靶點、多途徑針防治腦出血后損傷。Yang等[30]研究發(fā)現,桃核承氣湯能顯著改善腦出血大鼠的行為學、腦水腫、血液流變學、腦組織病理和炎癥浸潤,此外,其行為評分、腦水腫和血液流變學與血清氨基酸和脂類代謝產物水平相關,提示桃核承氣湯可通過改善腦出血大鼠的代謝紊亂減輕腦出血所致的繼發(fā)腦損傷。丁子惠等[31]研究發(fā)現,破血化瘀、填精補髓中藥可通過調節(jié)Nrf2減輕腦出血后的氧化應激水平,從而保護腦出血后腦組織繼發(fā)損傷。梁群等[32]研究發(fā)現,“中風1號”方可激活PI3K/Akt信號通路,抑制GSK-3β蛋白表達,從而減少神經細胞凋亡,減輕腦出血后神經功能損傷。楊樹升等[33]研究發(fā)現,大承氣湯能有效逆轉大鼠腦出血模型神經功能缺失,其機制與降低IL-1β水平、升高IL-10水平及調控p38 MAPK信號通路有關。另有研究表明,大承氣湯還可調節(jié)Nrf2介導的信號通路,改善腦出血后神經功能缺損,促進Arg1水平升高,抑制炎性因子TNF-α釋放,從而促進腦出血后神經功能恢復[34]。天麻鉤藤飲含藥血清能減輕腦出血模型大鼠神經功能障礙,這與其調控細胞凋亡,抑制炎癥因子表達有關[35]。補陽還五湯能抑制缺氧誘導因子-1α表達,從而調控SDF-1α/CXCR4信號軸,減少腦出血誘發(fā)的神經細胞凋亡[36]。涼血通瘀方可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路激活,減輕炎性損傷,改善腦出血大鼠神經功能損傷[37]。通竅活血湯可改善氧化應激,減少MDA水平,提高SOD活性,減少氧自由基水平,達到減輕腦水腫,改善腦出血后血腫周圍神經壞死的效果[38]。Wang等[39]運用網絡藥理學方法篩選出蛭龍活血通瘀膠囊治療腦出血的有效成分及靶點,通過體內外實驗驗證發(fā)現,蛭龍活血通瘀膠囊治療后的大鼠TP53水平下降,GPX4水平上升,表明其可能通過抑制鐵死亡來緩解腦出血,TP53可能是其潛在靶點。補陽還五湯通過激活PI3K/Akt信號通路和VEGFR2磷酸化促進神經恢復和血管生成,從而減輕腦出血小鼠腦損傷[40]。Feng等[41]通過蛋白質組學檢測發(fā)現,抵擋湯對于急性出血性大鼠神經有保護作用,高劑量抵擋湯可顯著改善大鼠神經缺損、腦組織病理學及腦水腫,其可能是通過Jak2/Stat5信號通路抑制氧化應激水平,并通過抑制細胞凋亡發(fā)揮神經保護作用。抵擋湯通過阻斷IRE1/PERK通路降低Ca2+超載和內質網應激,減少線粒體損傷導致的腦出血大鼠的細胞凋亡水平[42]。Cai等[43]研究表明,生地大黃湯能顯著降低腦水含量、抑制小膠質細胞激活和TLR4/NF-κB通路誘導的腦出血大鼠炎癥反應。He等[44]研究發(fā)現,涼血通瘀方通過抑制腦出血大鼠MMP-9的表達,降低血腦屏障的通透性,減少血管源性腦水腫。研究發(fā)現,安宮牛黃丸可抑制血腫周圍腦組織中MMP-9等的表達,緩解腦水腫,降低腦系數,改善神經功能[45-46]。

1.3 針刺針灸治療在腦出血急性期及恢復期有著良好的治療效果。針刺百會透曲鬢是臨床治療腦出血常用的針刺方法,近期多項研究表明此方法可通過多途徑、多靶點改善腦出血后損傷。研究表明,針刺百會透曲鬢穴可調控Nrf2/ARE信號通路關鍵因子Nrf2、HO-1和NQO1的表達,減少氧化應激損傷,從而改善大鼠神經缺損癥狀并保護腦細胞[47]。又一相關研究揭示,針刺百會透曲鬢可以通過上調PKA/CREB信號通路保護神經,促進神經修復,并通過上調CD36含量抑制HMGB1表達,降低腦組織炎癥反應,共同發(fā)揮保護腦細胞作用[48]。還有研究表明,針刺百會透曲鬢穴可抑制NLRP3炎癥小體,減少IL-1β、IL-18蛋白表達[49],或提高腦組織中CTRP3水平[50],以抑制腦出血后炎癥反應,保護腦組織。電針可促進血腫吸收,調節(jié)凋亡相關蛋白,進而改善大鼠腦出血模型造成的神經功能缺損[51]。有研究發(fā)現,不同頻率電針可影響腦出血大鼠的治療效果,高頻率電針刺激較低頻率電針刺激的作用更佳,其機制可能為高頻電刺激可調控腦組織中腦紅蛋白表達,抑制腦組織中NLRP3-Caspase1通路水平[52]。綜上所述,針刺治療可通過調控炎癥反應、細胞死亡等多種方式減輕腦出血后腦損傷及神經功能缺損,為臨床針灸治療腦出血提供了基礎實驗依據。

2 中醫(yī)臨床研究進展

2.1 常規(guī)治療聯合中藥治療單純的西醫(yī)常規(guī)治療在癥狀緩解、神經功能恢復、生活質量改善等方面仍有不足。目前,中醫(yī)藥在腦出血治療中的應用逐漸增多,許多學者將中醫(yī)藥與現代醫(yī)學常規(guī)治療聯合使用,取得了顯著療效。詹美[53]回顧性分析了西醫(yī)基礎聯合中藥湯劑治療腦出血急性期患者臨床療效發(fā)現,聯合治療組在美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)評分、日常生活能力評定量表(activity of daily living scale,ADL)評分及癥狀改善方面效果均優(yōu)于基礎治療組。姚珊珊等[54]研究90例氣虛血瘀型高血壓性腦出血患者發(fā)現,西醫(yī)常規(guī)治療聯合艾灸與中藥熏洗干預其術后偏癱治療的觀察組在肌力評分、NIHSS評分、ADL評分等方面改善均優(yōu)于對照組。宋震[55]、李海波[56]運用西醫(yī)常規(guī)治療聯合活血化瘀中藥治療腦出血急性期患者,結果顯示,聯合用藥組治療有效率高于常規(guī)西藥組,神經功能缺損及并發(fā)癥出現率低于常規(guī)西藥組,表明破血逐瘀中藥可有效改善患者神經功能,減少不良反應。鄭欽峰等[57]觀察腦出血后急性期患者常規(guī)西藥聯合中藥治療對偏癱肌力的康復作用發(fā)現,聯合用藥組偏癱肌力改善情況優(yōu)于常規(guī)西藥治療組。吳琨等[58]、高麗英等[59]研究西醫(yī)常規(guī)治療聯合活血利水方對腦出血急性期痰瘀阻絡患者臨床療效發(fā)現,聯合用藥組患者腦血腫體積、NIHSS評分、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)水平等均顯著降低。楊志松[60]研究西醫(yī)治療聯合醒腦靜在基底節(jié)區(qū)出血急性期的臨床療效發(fā)現,聯合用藥組在改善神經功能缺損及提高生活質量方面效果優(yōu)于西醫(yī)治療組。孫堅鈞等[61]研究基底節(jié)區(qū)腦出血術后西醫(yī)常規(guī)治療聯合中藥治療的臨床療效發(fā)現,聯合治療組3個月預后效果優(yōu)于常規(guī)治療組,死亡率低于常規(guī)治療組。關春峰等[62]采用平行、隨機、病例對照等方法研究腦出血急性期西醫(yī)常規(guī)治療聯合中藥補陽還五湯的臨床療效發(fā)現,聯合用藥組血腫吸收程度、恢復期NIHSS評分等改善顯著,有助于促進康復。可見,西醫(yī)常規(guī)聯合中醫(yī)藥治療可有效減輕腦出血后顱內水腫的發(fā)生發(fā)展,促進血腫吸收,減少神經元損傷,提高患者運動能力及生存質量。

2.2 手術治療聯合中藥治療腦出血符合手術指征的應當進行緊急手術治療,并可以輔助應用中醫(yī)藥治療達到減輕腦損傷的目的。蔣應梅等[63]研究腦出血患者軟通道血腫抽吸術聯合西醫(yī)常規(guī)或中藥治療的臨床療效發(fā)現,聯合中藥治療組的有效率、血腫縮小程度、NIHSS評分等均顯著優(yōu)于聯合西醫(yī)常規(guī)治療組。劉偉劍等[64]研究腦出血患者軟通道微創(chuàng)術聯合中藥及康復治療的臨床療效及神經功能缺損情況發(fā)現,聯合治療組腦血腫量、NIHSS 評分、中醫(yī)癥狀積分及并發(fā)癥發(fā)生情況顯著低于手術組,格拉斯哥昏迷指數顯著高于手術組,說明高血壓腦出血患者術后早期聯合中藥康復治療可顯著提高療效,減少血腫量及水腫面積,改善臨床癥狀及神經功能缺損情況,減輕并發(fā)癥。

2.3 針灸治療近年來,不少學者對中醫(yī)針灸治療腦出血臨床療效進行研究。劉曉寧[65]在常規(guī)治療的基礎上聯合針灸、中藥治療腦出血后下肢深靜脈血栓的臨床療效發(fā)現,聯合治療組的有效率、D-二聚體水平改善情況等均優(yōu)于基礎治療組,且未出現嚴重不良反應。鐘文詩等[66]觀察甘露醇聯合針灸治療腦出血患者臨床療效發(fā)現,聯合治療組的有效率、巴塞爾指數評分、功能獨立性量表評分、心理功能評分、社會功能評分及生理功能評分等均顯著改善。鐘立偉[67]、郭思佳[68]、羅妙泉等[69]研究發(fā)現,針灸聯合中藥及西醫(yī)常規(guī)治療可顯著改善患者巴塞爾指數、臨床有效率、血清特異性蛋白水平、肢體運動功能評分及NSE水平等,說明三種療法聯合在治療中可發(fā)揮協同作用。黃婧等[70]研究發(fā)現,早期接受針灸康復治療的患者,其病情恢復情況、腦血腫體積、國際合作共濟失調評估量表評分改善情況等均優(yōu)于常規(guī)內科治療。劉煥光等[71]、閻立安等[72]、張頌華等[73]分析常規(guī)康復治療聯合針灸治療腦出血恢復期臨床療效發(fā)現,聯合治療組患者有效率、腦血流速、NIHSS評分、ADL評分、巴塞爾指數、NSE水平、IL-2水平、肢體運動功能評分等方面較常規(guī)康復治療組改善顯著。蔡旻愷等[74]觀察針灸聯合高壓氧治療腦出血后遺癥患者臨床療效發(fā)現,聯合治療2個月后,患者肢體運動能力活動狀況測量及生活質量測定量表評分顯著高于高壓氧治療組。周揚[75]觀察針灸聯合活血化瘀中藥治療腦出血患者術后的臨床療效發(fā)現,聯合治療組臨床療效、NIHSS評分較中藥組顯著改善。吳林等[76]觀察溫針灸聯合西醫(yī)常規(guī)治療對腦出血恢復期氣虛血瘀證患者臨床療效及作用機制發(fā)現,聯合治療組有效率顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療組,MMP-9水平、NIHSS評分、同型半胱氨酸水平等均顯著低于常規(guī)治療組。馬婷婷等[77]觀察針灸聯合奧拉西坦治療腦出血患者臨床療效發(fā)現,聯合治療組臨床療效、超敏C反應蛋白水平、精神狀態(tài)量表評分及NIHSS評分等較奧拉西坦組顯著改善。李偉強[78]應用活血化瘀湯結合針刺治療腦出血患者發(fā)現,應用活血化瘀湯聯合針刺可顯著改善NIHSS評分、ADL評分、中醫(yī)證候積分等相關指標,有效改善患者的腦神經功能及生活能力。以上研究結果說明,采取中醫(yī)針灸治療聯合康復治療、高壓氧治療或西醫(yī)治療等方法,可有效減輕腦出血患者炎性介質的表達及神經缺損,促進神經功能修復,進而有效改善其臨床癥狀及生活質量,且具有較高的安全性。

3 文獻薈萃分析

近年來,不少學者基于文獻薈萃分析中醫(yī)藥聯合西醫(yī)常規(guī)方法治療高血壓性腦出血的研究結果進行系統評價,結果顯示,聯合活血化瘀中藥可顯著提高腦出血患者臨床療效、改善NIHSS評分、減小血腫體積、改善格拉斯哥昏迷指數評分、減輕二次腦損傷的發(fā)生率、促進血腫吸收等,且未發(fā)現明顯不良反應[79-81]。這為臨床中普遍應用活血化瘀中藥治療腦出血提供了依據。

4 用藥規(guī)律研究

研究發(fā)現,中醫(yī)藥治療腦出血有著較好的臨床療效,現不少學者通過數據挖掘技術對腦出血臨床用藥規(guī)律進行分析。陳濤等[82]采用因子分析的方法探索腦出血后腦水腫的臨床用藥規(guī)律發(fā)現,活血化瘀藥、清熱藥及瀉下藥等使用頻率較高,常用藥有大黃、三七、石菖蒲、水蛭、澤瀉等35味中藥。盛世杰[83]通過數據挖掘技術對腦出血患者臨床用藥規(guī)律進行分析發(fā)現,腦出血急性期以肝陽暴亢、風火上擾證為主,使用頻率較高的中藥有瓜蔞、大黃、水蛭、三七、龜甲等。吳雷[84]通過對腦出血恢復期文獻梳理發(fā)現,使用頻次較高的方劑為補陽還五湯、通瘀湯、破瘀醒神湯等,使用較多的中藥有延胡索、當歸、黃芪、桃仁、丹參、紅花等。陳嘉琪[85]分析中醫(yī)藥治療腦出血用藥規(guī)律及作用機制發(fā)現,使用較多的中藥為黃芪、半夏、茯苓、當歸、陳皮,主要作用靶點為AKT1、MAPK1、IL-6等,主要信號通路為PI3K-Akt、MAPK、AGEs-GRAGE等。應用數據挖掘技術研究腦出血用藥規(guī)律可為后續(xù)開展基礎研究提供臨床依據。

5 結語

腦出血的病理過程復雜,病情兇險。中醫(yī)藥治療在臨床實踐與基礎研究中均顯示出良好效果,隨著中醫(yī)藥在腦出血臨床與基礎研究中的逐漸深入,現已發(fā)現諸多具有確切療效的中藥單體、中藥復方及針刺手法,在調控腦出血后炎癥反應及凋亡損傷等方面已發(fā)表多項研究成果,針對神經毒性、鐵死亡、神經免疫等過程的研究在防治腦出血損傷中起到重要作用。腦出血的發(fā)生是涉及多靶點、多系統的病理過程,腦損傷的恢復不僅是單一分子或單一通路的參與,而是網絡調控的結果。

但目前,對于腦出血不同證候病因病機、證候特點、診療機制及循證醫(yī)學研究尚不夠明確,辨證分型標準尚不統一,中醫(yī)藥治療腦出血量效關系及藥理毒理機制尚未完全闡明,研究中存在偏倚因素等問題,均制約了中醫(yī)藥在腦出血治療中的應用。今后,研究應以中醫(yī)辨證理論為基礎,規(guī)范辨證標準,針對不同證型進行藥物作用機制研究,從機制上闡明中醫(yī)藥通過多靶點參與其關鍵病理生理進程,從臨床中促進中醫(yī)藥的合理廣泛使用,與西醫(yī)干預策略緊密結合,協同治療腦出血。