林 浩,代偉宏,劉昌江,王先薇

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,?？?570311

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,嚴重威脅國人生命健康安全[1]。據(jù)《2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計》披露,結(jié)直腸癌的發(fā)病率約占所有年度確診惡性腫瘤的10%,在2020年造成約94萬人死亡。在我國,結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率分別為18.63%和20.09%,均居于世界首位,給社會帶來沉重的醫(yī)療負擔(dān)和經(jīng)濟負擔(dān)[2,3]。同時由于起病隱匿,絕大多數(shù)結(jié)直腸癌患者在初診時已處于中晚期,失去手術(shù)切除、局部消融等根治性治療的寶貴機會[4]。因此,開發(fā)和構(gòu)建高效的綜合治療策略已成為全球?qū)W者研究的熱點。

目前,結(jié)直腸癌的治療手段主要包括手術(shù)、放療、化療和靶向治療等,上述手段顯著緩解了患者癥狀,延長了患者生存期和提高了生存質(zhì)量[5]。然而,在結(jié)直腸癌的藥物輔助治療方案中,臨床常用的化療藥物如鹽酸伊立替康、5-氟尿嘧啶、替吉奧、奧沙利鉑、西妥昔單抗等在很大程度上引起了對正常組織和器官的不可逆損害,進而伴隨嚴重的不良反應(yīng)和毒副作用[6]。例如5-氟尿嘧啶在使用過程中可能引發(fā)較為嚴重的胃腸道反應(yīng),進而損傷胃腸黏膜加劇相關(guān)癥狀[7]。此外,西妥昔單抗的耐藥性問題也逐漸成為臨床醫(yī)生不得不面對的主要問題之一[8]。因此,開發(fā)高效低毒的結(jié)直腸癌治療藥物可能是增強結(jié)直腸癌療效的重要舉措。

近年來的研究發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌的發(fā)病機制涉及多條級聯(lián)信號通路如STAT3、TGF-β、PI3K/Akt以及Wnt/β-catenin等信號通路以及部分靶點的異常沉默或激活,而目前用于結(jié)直腸癌的藥物仍然大多只針對單一靶點進行治療。盡管不排除目前臨床上有少數(shù)作用于單一靶點能夠起到良好抗結(jié)直腸癌作用的藥物如免疫檢查點抑制劑,然而在通常情況下抑制單個信號通路或單個生物學(xué)靶點仍然難以實現(xiàn)對結(jié)直腸癌的有效治療。中藥活性成分能夠通過多靶點、多環(huán)節(jié)以及多效應(yīng)等調(diào)控信號分子級聯(lián)反應(yīng),在改善結(jié)直腸癌患者癥狀、提高生存質(zhì)量、穩(wěn)定病灶方面呈現(xiàn)顯著的優(yōu)勢,同時也能有效防治結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)和增強靶向藥物的療效,如具有清熱解毒作用的中藥及其相關(guān)單體被證實其凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)主要與其對STAT3信號通路的調(diào)控相關(guān)。與此同時,不難發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌在癌變之前大多伴隨多種炎癥因子的持續(xù)浸潤,而中藥單體成分能夠通過抑制癌前炎癥反應(yīng)阻礙“炎癌”轉(zhuǎn)化過程[9],這也是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在,體現(xiàn)了“未病先防,既病防變”的傳統(tǒng)思想。除此之外,患者往往在手術(shù)和放化療后通過服用中藥預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,以期延長“帶瘤生存”時間。就化學(xué)結(jié)構(gòu)來說,目前用于抗結(jié)直腸癌研究的中藥單體主要包括生物堿類、黃酮類、多糖類、苷類、酚類、蒽醌類、酯類、萜類等多種結(jié)構(gòu)類別,雖然這些成分在抗結(jié)直腸癌方面取得了一定進展,但隨著腫瘤治療邁入精準治療時代,對中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的研究進行有效整合以期實現(xiàn)價值的最大化同樣是基礎(chǔ)研究領(lǐng)域亟待解決的問題。因此,本文以抗結(jié)直腸癌藥物的化學(xué)成分為出發(fā)點,系統(tǒng)總結(jié)中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的研究現(xiàn)狀,以期為中藥抗結(jié)直腸癌的臨床研究提供可靠的參考依據(jù)。

1 中藥單體活性成分抗結(jié)直腸癌的臨床研究

生命科學(xué)基礎(chǔ)研究的最終目標是成功地將安全有效的藥物應(yīng)用于臨床患者。因此,基于中藥單體活性成分進行大規(guī)模隨機對照臨床試驗,以確證臨床有效性顯得極為重要。為了促進和加速中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化,我國于2007年啟動了一項推動中醫(yī)藥基礎(chǔ)和臨床研究的宏偉計劃,并取得了一系列豐碩的成果[10]。我們通過臨床數(shù)據(jù)研究網(wǎng)站(https://clinicaltrials.gov/)檢索了關(guān)于中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的臨床研究數(shù)據(jù)(見表1),發(fā)現(xiàn)目前已有多項中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的研究走向臨床,這一現(xiàn)象無疑證實了中藥活性物質(zhì)抗結(jié)直腸癌作用的重現(xiàn)性和轉(zhuǎn)化潛力已經(jīng)引起臨床研究者的廣泛關(guān)注。

表1 中藥單體治療癌癥的臨床試驗

2 抗結(jié)直腸癌的中藥單體活性成分研究

近年來,研究者從中藥不同化學(xué)成分如生物堿類、黃酮類、多糖類、苷類、酚類、蒽醌類、酯類、萜類等出發(fā),研究了相關(guān)抗結(jié)直腸癌作用和機制,主要單體化學(xué)成分如圖1所示。

2.1 生物堿類

生物堿是主要存在于自然界中的一類含氮堿性有機化合物,大多數(shù)有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)且具有顯著的抗結(jié)直腸癌活性。Sun等[11]研究發(fā)現(xiàn)來源于中藥黃連中的活性成分小檗堿能夠抑制結(jié)直腸癌HT29細胞的增殖,誘導(dǎo)細胞凋亡和降低線粒體膜電位,其具體機制可能涉及抑制Hedgehog級聯(lián)信號通路的異常激活。隨后,作者構(gòu)建了AOM/DSS結(jié)直腸癌小鼠模型,進一步從重塑紊亂的腸道菌群方面闡釋了小檗堿抗結(jié)直腸癌的機制。黃連堿,同樣是來源于黃連中的主要活性成分,被證實能夠通過靶向PI3K/AKT信號通路抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2/-9(matrix metalloproteinase-2/-9,MMP-2/-9)的表達,進而在體內(nèi)外抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)進程[12]。吳茱萸堿是主要存在于我國傳統(tǒng)藥用植物吳茱萸中的一種生物堿,其抗結(jié)直腸癌作用最近也備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn),吳茱萸堿以劑量和時間依賴的方式抑制HCT116細胞生長并誘導(dǎo)細胞凋亡,具體表現(xiàn)為抑制核轉(zhuǎn)錄因子 (nuclear transcription factor-kappa B,NF-κB)途徑的磷酸化(尤其是p50/p65)。此外,吳茱萸堿在結(jié)直腸癌異種移植模型中顯著抑制腫瘤生長,并下調(diào)體內(nèi)p-NF-κB表達水平[13]。除此之外,研究者證實來源于中藥苦參中的苦參堿能夠靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂筏相關(guān)蛋白1抑制結(jié)直腸癌細胞增殖和遷移[14]。研究者通過分子對接模型識別了石蒜堿在結(jié)直腸癌中的潛在靶點并通過體內(nèi)外進行了證實,發(fā)現(xiàn)石蒜堿能夠通過與絲裂原活化蛋白激酶激酶2的保守結(jié)構(gòu)域結(jié)合產(chǎn)生四種不同相互作用,進而誘導(dǎo)細胞自噬相關(guān)凋亡的發(fā)生[15]。

2.2 黃酮類

研究表明,槲皮素能夠通過Nrf2/Kap1信號途徑顯著緩解1,2-二甲基肼誘導(dǎo)的SD大鼠結(jié)直腸組織損傷,同時抑制脂質(zhì)和蛋白質(zhì)過氧化[16]。在一項關(guān)于中藥丹參主要效應(yīng)物質(zhì)對HCT116細胞毒性作用的研究中,作者證實丹參酮IIA以濃度依賴的方式顯著降低細胞活力,同時增加了細胞核凝結(jié),提示細胞凋亡的誘導(dǎo)作用。隨后通過分子生物學(xué)手段證實其在凋亡過程中顯著增加Bax表達水平,降低Bcl-2表達水平同時增加了半胱天冬氨酸蛋白酶7(cysteinyl aspartate specific proteinase 7,Caspase-7)和Caspase-8的表達[17]。Wang等[18]采用不同濃度的毛蕊異黃酮處理結(jié)直腸癌LoVo細胞和HCT116細胞,發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)途徑上調(diào)BATF2的表達,同時通過PI3K/Akt途徑促進細胞凋亡和生長抑制,表明毛蕊異黃酮可能是抗結(jié)直腸癌的潛在候選藥物。多效蛋白(pleiotrophin,PTN)高表達和miR-384低表達被證實與結(jié)直腸癌進展呈正相關(guān)。研究證實,木犀草素通過在體內(nèi)外上調(diào)miR-384并下調(diào)PTN表達抑制結(jié)直腸癌細胞遷移和侵襲[19]。黃芩苷是一種天然黃酮類化合物,已被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗結(jié)直腸癌特性。研究表明,其能誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細胞G1周期阻滯,促進p53非依賴性細胞凋亡,同時通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)/Smad途徑抑制內(nèi)源性和外源性TGF-β1誘導(dǎo)的EMT進程[20]。課題組前期研究[21]發(fā)現(xiàn),黃芩苷能夠抑制SW620細胞的增殖、克隆以及誘導(dǎo)細胞凋亡,同時降低細胞和組織中炎癥因子的表達水平,其機制可能涉及對于Hedgehog信號通路的抑制。除此之外,中藥活性成分蘆丁被證實能夠通過改變葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝和蛋白質(zhì)代謝,調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),阻滯細胞周期以及靶向調(diào)控外源性和內(nèi)源性凋亡信號通路發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用[22]。

2.3 多糖類

多糖是由多個單糖分子縮合、失水而成,是一類分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜且龐大的糖類物質(zhì),其抗結(jié)直腸癌作用近年來逐漸被引起重視。Tao等[23]基于斑馬魚異種移植模型研究了具有不同分子量的鐵皮石斛多糖、黃芪多糖和香菇多糖對結(jié)直腸癌的抗腫瘤作用。結(jié)果表明,三種多糖均能夠抑制HT29細胞的生長,其中鐵皮石斛多糖的效應(yīng)最為明顯。隨后作者通過轉(zhuǎn)錄組測序證實鐵皮石斛多糖上調(diào)了HT29細胞中45個基因,下調(diào)了74個基因。通過KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)其主要機制可能涉免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)細胞凋亡。在一項黃芪多糖增強抗腫瘤免疫的研究中[24],作者證實其能夠增強結(jié)直腸癌異種移植瘤小鼠體內(nèi)的抗血管內(nèi)皮生長因子抗體,顯著抑制結(jié)直腸癌血管生成。甘草多糖,是一種來源于中藥甘草的多糖類成分,被證實與抗結(jié)直腸癌免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。Ayeka等[25]在研究中發(fā)現(xiàn),甘草多糖以濃度依賴的方式抑制結(jié)直腸癌細胞CT26增殖,同時顯著增加與抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的抗癌基因IL-7(interleukin,IL-7)的表達。

2.4 苷類

Yue等[26]發(fā)現(xiàn),芍藥苷能夠誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細胞G0/G1周期阻滯,抑制細胞生長、誘導(dǎo)細胞凋亡和抑制遷移和侵襲,其具體機制可能涉及下調(diào)FoxM1的表達。此外,人參皂苷Rg3被證實能夠在結(jié)直腸癌皮下移植瘤模型中降低增殖細胞核抗原的表達來抑制細胞增殖,同時增加Caspase-3的表達誘導(dǎo)細胞凋亡[27]。化療耐藥性一直是困擾腫瘤治療領(lǐng)域臨床醫(yī)生的難題,因此,如何降低化療藥物的耐藥性成為亟待研究的內(nèi)容。研究發(fā)現(xiàn),中藥中的活性成分土貝母苷在與5-FU或多柔比星聯(lián)合應(yīng)用時,能夠通過ROS誘導(dǎo)的磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine phosphate-activated protein kinase,AMPK)激活促進自噬,或通過抑制溶酶體水解酶阻斷自噬通量,從而導(dǎo)致大量自噬體積累受損,進而增強結(jié)直腸癌細胞對化療藥物的敏感性[28]。腸道菌群是人體內(nèi)比較復(fù)雜和龐大的體系且被喻為人體的“隱形器官”,與多種疾病如結(jié)直腸癌、糖尿病、阿爾茲海默病的發(fā)生密切相關(guān)[29]。研究表明,來源于中藥重樓中的重樓皂苷能夠通過抑制有核假絲酵母菌的生長進而改變腸道細菌結(jié)構(gòu)發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用[30]。

2.5 酚類

姜黃素是來源于多種傳統(tǒng)中藥中典型的多酚類物質(zhì),其抗結(jié)直腸癌作用近年來受到研究者的高度重視。Yang等[31]發(fā)現(xiàn),姜黃素能以劑量依賴的方式抑制HCT116細胞增殖和誘導(dǎo)凋亡,同時阻滯細胞周期于G0/G1期,上述效應(yīng)主要由JAK/STAT3和RAS/MAPK/NF-κ B通路的抑制引起,充分表明姜黃素是一種抗結(jié)直腸癌候選藥物。奧沙利鉑的臨床耐藥性是治療結(jié)直腸癌的主要障礙。基于耐藥結(jié)直腸癌細胞系HCT116/L-OHP,作者證實姜黃素能夠干預(yù)miR-409-3p介導(dǎo)的ERCC1表達來克服奧沙利鉑耐藥性[32]。YAP信號通路及其下游靶基因的高表達被證實能夠提高結(jié)直腸癌SW480細胞的凋亡抗性。然而,該信號通路能夠被來源于中藥牛蒡子中的牛蒡酚抑制,進而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤生長,具體表現(xiàn)為牛蒡酚增加了14-3-3σ(一種導(dǎo)致YAP細胞質(zhì)滯留和降解的蛋白質(zhì))的表達,在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平上導(dǎo)致YAP核定位降低[33]。除此之外,山柰酚能夠增加HCT116細胞和HCT15細胞中PARP裂解和Caspase-8/9/3、磷酸化p38/MAPK、p53和p21的激活,同時誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生,進而抑制細胞增殖[34]。百里酚是一種藥食兩用酚類化合物,被廣泛用于食品、醫(yī)療和化妝品領(lǐng)域。研究顯示,百里酚在體內(nèi)外能夠抑制Wnt/β-catenin途徑的異常激活,抑制HCT116細胞和Lovo細胞增殖、誘導(dǎo)凋亡和周期阻滯,同時阻礙EMT進程[35]。Raf-1激酶抑制蛋白 (Raf-1 kinase inhibitory protein,RKIP),作為Raf-1、PI3K和MAPK通路的抑制劑在多種癌癥中被作為抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和改善預(yù)后的重要指標。近年來的研究表明,中藥酚類成分白藜蘆醇能夠在蛋白表達水平誘導(dǎo)RKIP的表達,其可能作為一種潛在的抗結(jié)直腸癌候選化合物[36]。

2.6 醌類

近年來,隨著中藥化學(xué)研究的不斷深入,多種植物源醌類活性成分因其良好的療效在結(jié)直腸癌藥物開發(fā)的基礎(chǔ)研究中被重點關(guān)注。紫草素是主要來源于中藥紫草中的一種萘醌類成分。Qi等[37]基于HCT116細胞發(fā)現(xiàn),紫草素能夠激活ROS介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激顯著抑制細胞增殖,同時下調(diào)Bcl-2表達和激活Caspase-3/9以及PARP的裂解誘導(dǎo)細胞凋亡,上述機制在HCT15細胞異種移植瘤模型中也得到了證實。長期反復(fù)性的慢性炎癥是結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展的重要驅(qū)動因子,因此,對于炎癥的控制可能是防治結(jié)直腸癌的重要方法之一。大黃素是一種具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性的天然蒽醌類成分,研究者通過AOM/DSS模型證實,大黃素降低了腫瘤微環(huán)境中炎性細胞的募集、細胞因子和促炎酶的表達,同時提高了CD3 (+)T淋巴細胞的水平。與此同時,作者證實大黃素在體外降低了SW620細胞和HCT116細胞的活力、遷移以及成纖維細胞誘導(dǎo)的侵襲能力[38]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床治療,但治療期間耐藥性的發(fā)展極大限制了其應(yīng)用。STAT3及其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與結(jié)直腸癌中EGFR-TKI耐藥性發(fā)展密切相關(guān)。研究證實,大黃酸能夠抑制STAT3途徑下游靶基因的磷酸化提高SW620細胞、RKO細胞和DLD-1細胞對EGFR-TKI厄洛替尼的敏感性[39]。

2.7 酯類

穿心蓮內(nèi)酯是一種主要存在于中藥穿心蓮中的天然植物化學(xué)成分,被證實具有顯著的抗結(jié)直腸癌活性,其能以濃度依賴性的方式抑制HCT116細胞中NADPH氧化酶/ROS/NF-κB和Src/MAPKs/AP-1信號通路拮抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)誘導(dǎo)的IL-8蛋白和mRNA表達,進而抑制腫瘤微環(huán)境血管生成[40]。線粒體凋亡作為細胞凋亡的主要途徑之一,能夠通過改變線粒體膜通透性,導(dǎo)致線粒體內(nèi)相關(guān)物質(zhì)釋放從而調(diào)節(jié)細胞凋亡。研究顯示,白術(shù)內(nèi)酯III在體外以濃度依賴的方式抑制HCT116細胞生長并誘導(dǎo)細胞凋亡,其機制可能涉及促進Bax、Caspase-9和Caspase-3蛋白和mRNA的表達,抑制Bcl-2蛋白和mRNA的表達,從而誘導(dǎo)Bax/Bcl-2依賴的細胞凋亡[41]。蟛蜞菊內(nèi)酯是主要來源于中藥墨旱蓮中的呋喃香豆素類小分子化合物,具有多種藥理學(xué)作用。研究證實,蟛蜞菊內(nèi)酯在用于結(jié)直腸癌治療時具有良好的活性,其能夠與β-catenin直接結(jié)合并抑制其活性,顯著降低下游靶基因的表達,從而發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用且對裸鼠無明顯毒副作用,可能作為一種安全性治療藥物[42]。除此之外,銀杏內(nèi)酯C也被證實能夠抑制Wnt3a、β-catenin及其下游信號如Axin-1、p-GSK3β和β-TrCP的表達,誘導(dǎo)細胞凋亡并抑制細胞增殖、侵襲和遷移[43]。炎性腸病與罹患結(jié)直腸癌風(fēng)險息息相關(guān)。研究證實,木香內(nèi)酯能夠減輕AOM/DSS的致癌作用,從而為炎性腸病和結(jié)直腸癌的治療提供更多選項[44]。

2.8 其他化學(xué)成分

樺木酸是一種主要來源于白樺樹的五環(huán)三萜類化合物,具有抗腫瘤、抗病毒和抗炎的活性。研究發(fā)現(xiàn),樺木酸能夠以時間和劑量依賴的方式抑制HCT116細胞增殖,其具體機制涉及上調(diào)Bax和Caspase-3的表達以及下調(diào)Bcl-2蛋白表達。與此同時,樺木酸可以增加ROS的產(chǎn)生并降低細胞線粒體膜電位,這表明樺木酸可能通過線粒體介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)細胞凋亡[45]。微環(huán)境缺氧是實體瘤的重要病理特征之一,與放/化療耐受性和預(yù)后不良密切相關(guān)。研究表明,肉桂醛與和化療藥物奧沙利鉑共同用于結(jié)直腸癌時,能夠協(xié)同逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的EMT進程并抑制Wnt/β-catenin通路,這一研究揭示了肉桂醛的潛在治療價值并為提高奧沙利鉑在結(jié)直腸癌治療中的敏感性提供了新的思路[46]。除此之外,揮發(fā)油成分如薄荷酮和薄荷醇均能提高Caspase-3/9基因的表達水平誘導(dǎo)HT29細胞凋亡[47]。五味子乙素是從中藥五味子中分離的木脂素類單體。研究證實,其能夠逆轉(zhuǎn)化療藥物順鉑誘導(dǎo)的結(jié)直腸上皮細胞活性減弱,降低ROS和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,同時增加谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和過氧化氫酶(catalase,CAT)活性以減輕IEC6細胞的氧化應(yīng)激損傷,同時調(diào)節(jié)PI3K/Akt和下游Caspase信號通路進而減輕順鉑誘導(dǎo)的細胞凋亡。總體來說,五味子乙素可能通過抑制氧化應(yīng)激、凋亡、炎癥和修復(fù)腸道屏障功能來減輕順鉑誘導(dǎo)的IEC6細胞損傷[48]。其余更多關(guān)于中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的詳細信息見表2。

表2 中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的主要機制

3 討論與展望

近年來,在不良生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及其他多種風(fēng)險因素的共同作用下,結(jié)直腸癌的發(fā)生率和死亡率逐年攀升。隨著“健康中國”戰(zhàn)略的提出,中醫(yī)藥抗結(jié)直腸癌的臨床療效也逐漸得以證據(jù)化。因此,以著力解決我國健康體系安全問題為瞄準點,在深化中醫(yī)藥原創(chuàng)理論的背景下,借助現(xiàn)代多學(xué)科交叉融合手段開展中醫(yī)藥防治重大惡性腫瘤結(jié)直腸癌的相關(guān)研究可能是未來的重要方向。中藥單體成分被證明是發(fā)揮抗結(jié)直腸癌生物學(xué)效應(yīng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。“說清楚、講明白”作為中藥研究的重要目標,常常受限于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性而致使研究局限性日益凸顯。因此,本文從化學(xué)結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)的角度出發(fā),系統(tǒng)總結(jié)了來源于中藥的天然單體成分的抗結(jié)直腸癌作用,并簡要對比分析了各成分在抗結(jié)直腸癌方面的差異,以期為中藥單體治療結(jié)直腸癌的臨床研究提供參考和現(xiàn)實支撐。

結(jié)直腸癌的發(fā)病是多環(huán)節(jié)和多步驟的反復(fù)性慢性過程,可以采用不同結(jié)構(gòu)或特性的成分在不同階段分別有針對性地進行干預(yù)。藥物特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)被認為是發(fā)揮藥效的主要因素。生物堿類活性成分如吡啶類、莨菪烷類、有機胺類大多含有較為復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu),而環(huán)內(nèi)的氮原子被認為是其發(fā)揮藥效學(xué)的關(guān)鍵。近年來,腫瘤免疫治療逐漸成為結(jié)直腸癌治療策略研究的焦點,其主要通過刺激患者自身免疫系統(tǒng)從而促使機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答,借助自身免疫系統(tǒng)消除腫瘤細胞。研究發(fā)現(xiàn),中藥多糖類成分如鐵皮石斛多糖、黃芪多糖以及酚類成分如紫草素、百里酚等成分大多主要通過調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激產(chǎn)生抗結(jié)直腸癌效應(yīng)且大部分成分幾乎沒有安全性問題,因此可能在結(jié)直腸癌癌前預(yù)防和預(yù)后及護理方面大有裨益。然而,中藥皂苷類成分雖然在抗結(jié)直腸癌方面具有較為顯著的療效,但其中的部分成分在使用時可能引起嚴重的溶血作用和肝腎損傷如重樓皂苷、麥冬皂苷等。除此之外,黃酮類、蒽醌類、酯類等成分主要通過引起結(jié)直腸癌細胞的多個生物學(xué)表型改變發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用,尚無比較統(tǒng)一或類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)概述。因此,針對各類化學(xué)成分不同的母核結(jié)構(gòu)開展更有針對性的研究可能是未來基于化學(xué)結(jié)構(gòu)角度闡釋中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的重要方向。

眾所周知,結(jié)直腸癌發(fā)病機制復(fù)雜。因此,結(jié)直腸癌的疾病特性與中藥單體成分的優(yōu)勢互補可能進一步推動臨床研究的進程。近年來,隨著中藥化學(xué)和現(xiàn)代技術(shù)的持續(xù)結(jié)合,擁有新骨架結(jié)構(gòu)的中藥單體成分層出不窮,這無疑為中藥新藥開發(fā)提供了豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息,同時也構(gòu)成了數(shù)量龐大的天然先導(dǎo)化合物庫。以中藥活性成分為母核結(jié)構(gòu),借助計算機輔助分子設(shè)計等策略開發(fā)性質(zhì)更為優(yōu)異的藥物先導(dǎo)化合物可能是未來研究的重要方向。因此,在中藥成分開發(fā)時應(yīng)充分結(jié)合我國民族中藥的長處,深入挖掘特色鮮明的中藥新資源,以期推動開發(fā)具有原創(chuàng)性的新型天然藥物。

中藥單體成分雖然在抗結(jié)直腸癌方面顯示出了顯著優(yōu)勢,但這些化學(xué)結(jié)構(gòu)大多具有一個共同的缺陷即水難溶性,嚴重阻礙了臨床轉(zhuǎn)化進程。近年來,基于納米技術(shù)的新型遞藥策略持續(xù)為中藥活性成分賦能,以期不斷改善上述多種缺陷。然而,仍然需要深入考慮多種影響藥物療效的因素,如口服納米制劑進入體內(nèi)后可能受到pH值、部位成分環(huán)境以及轉(zhuǎn)運時間等多種因素的影響(見表3)。此外,在基礎(chǔ)研究中被證明有效的納米中藥到臨床應(yīng)用的過程中仍然具有極大不確定性,其主要原因可能歸因于在細胞/動物模型層面進行的研究往往難以真實反映人體病理生理環(huán)境和作用機制?？傮w來說,發(fā)現(xiàn)中藥單體成分并挖掘其作用機理,有助于在揭示中醫(yī)藥發(fā)揮獨特抗腫瘤作用科學(xué)內(nèi)涵的同時進一步優(yōu)化治療方案,這對于加強中藥抗結(jié)直腸癌的研究具有重大的價值和現(xiàn)實意義。

表3 影響中藥單體成分口服納米制劑抗結(jié)直腸癌療效的主要因素

此外,在新型藥物活性成分的挖掘過程中,應(yīng)當(dāng)重視“老藥新用”科學(xué)內(nèi)涵對藥物設(shè)計和開發(fā)的重要指導(dǎo)性。以黃連素為例,蔣建東院士團隊在2004年首次發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)血脂方面具有與他汀類完全不同的新機制,同時呈現(xiàn)出了非常可靠的安全性,開啟了黃連素“老藥新用”的前瞻性研究格局[83]。隨后,我國專家房靜遠教授團隊在國際著名醫(yī)學(xué)雜志《The Lancet》上撰文,稱其團隊在組織的一項基于891例近期診斷為腺瘤并進行腺瘤全切手術(shù)患者進行的多中心隨機雙盲對照試驗中發(fā)現(xiàn),黃連素能夠有效預(yù)防結(jié)直腸癌的癌前病變直腸腺瘤的復(fù)發(fā)[84],這一研究在很大程度上提高了黃連素抗結(jié)直腸癌的信服力,同時也充分證實了這一原創(chuàng)性天然成分作為新型候選藥物的潛能。因此,在未來的研究中秉持“老藥新用”的科學(xué)理念,以臨床需求為導(dǎo)向的藥物開發(fā)思想將極大助推中藥產(chǎn)品的二次開發(fā)。

中藥及其復(fù)方是中醫(yī)臨床的主要用藥形式,同時也是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論整體觀和辨證施治的具體體現(xiàn)。因此,對中藥藥效物質(zhì)集群復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)調(diào)控機制的深度解析是中醫(yī)藥接軌國際化市場的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而,目前絕大多數(shù)的中藥單體活性成分雖然展示了良好的抗結(jié)直腸癌作用,但研究重點通常為新的信號通路或靶標的發(fā)現(xiàn),而中藥單體成分僅作為工具藥使用,并未體現(xiàn)中醫(yī)藥思維且未能完全闡釋中藥的科學(xué)內(nèi)涵。中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的重點,因此,對單一成分機制闡明的同時也不應(yīng)忽視對傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論背景下中藥成分集群的系統(tǒng)研究。此外,利用分子生物學(xué)和藥理學(xué)等手段深入探討中藥成分抗結(jié)直腸癌時應(yīng)注意體內(nèi)生物分子網(wǎng)絡(luò)的錯綜復(fù)雜,僅聚焦于上下游的因子變化,在中藥成分多靶點的背景下難免具有一定的局限性。因此,未來可以在單體成分的研究基礎(chǔ)上,由點及面,深入解析中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)以及各成分之間的關(guān)系,實現(xiàn)基礎(chǔ)研究與臨床實踐的深度融合,為保障中藥成分治療結(jié)直腸癌的有效性提供更為堅實的理論依據(jù)。