溫桂海 孔維

(邯鄲市中心醫(yī)院普外科,河北 邯鄲 056000)

肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)作為一種富含血管的實(shí)體瘤,瘤體一旦血管化,則其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的速率會(huì)明顯加快。血管侵犯也被認(rèn)為是影響HCC預(yù)后的主要因素[1-2]。臨床上肝臟的血管侵犯大致可分為大血管和微血管兩類,大血管侵犯術(shù)前通過CT和MRI較容易的檢測(cè)到,而微血管侵犯目前主要依靠術(shù)后病理檢查。研究表明,微血管侵犯已經(jīng)成為肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的主要原因[3-4]。因此早期發(fā)現(xiàn)HCC是否存在微血管侵犯(Microvascular invasion,MVI)對(duì)于臨床確定治療方案和評(píng)估預(yù)后有重要意義[5]。有研究顯示,動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)能夠通過注射對(duì)比劑分析定量和定性指標(biāo)的方式來評(píng)估腫瘤組織的微循環(huán)狀態(tài)和環(huán)境[6]。因此,本研究通過分析術(shù)前DCE-MRI的定量和定性特征,期待術(shù)前能夠預(yù)測(cè)MVI的存在,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019》中關(guān)于HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②術(shù)后病理確診為HCC。③能夠通過術(shù)后病理確定是否存在MVI。④均接受肝葉切除或部分切除術(shù)。⑤術(shù)前2周均行DCE-MRI檢查。⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌者。②合并心肝肺腎其他部位功能障礙,無法耐受DCE-MRI檢查者。③存在代謝性疾病或免疫性疾病者。④術(shù)前接受任何形式的放化療者。⑤需要緊急手術(shù)患者。共納入我院在2020年1月—2022年4月收治的接受手術(shù)治療的HCC患者242例。按7∶3比例隨機(jī)選取170例作為訓(xùn)練集,72例作為測(cè)試集。

1.2 DCE-MRI檢測(cè)方法 于術(shù)前2周進(jìn)行DCE-MRI檢測(cè)。仰臥位,檢查前禁食水8 h,采用PHILIPS Achieva 3.0MRI掃描儀,首先進(jìn)行常規(guī)掃描覆蓋整個(gè)肝臟,T1W1、T2W1平掃采用TSE序列,參數(shù)設(shè)置具體為T1W1:TR450 ms、TE8.0 ms,T2W1:TR2680 ms、TE100 ms,層間距為1.0 mm,層厚4.0 mm,DWI:TR4400～4800 ms、層間距3 mm。采集橫斷面、矢狀面積冠狀面圖像。采集時(shí)間定為100 s。DEC-MRI采用3D回波序列,TR7.0 ms、TE3.0 ms,層厚1.5 mm。以0.2 ml/kg劑量,3 ml/s速率經(jīng)肘靜脈注入釓噴酸葡胺對(duì)比劑,注入后再注入15 ml生理鹽水。對(duì)比劑注射前掃描1期圖像,注射對(duì)比劑后掃描18期圖像,總時(shí)間為235 s。①圖像定量分析:使用DCE-MRI圖像處理軟件,在偽彩圖上選擇感興趣區(qū)域,測(cè)量血管容積積分(Vp),血管外細(xì)胞外間隙體積百分比 (Ve),血管內(nèi)至血管外細(xì)胞外間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)Ktrans,血管外細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運(yùn)至血管內(nèi)的速率常數(shù)(Kep)值。每個(gè)參數(shù)值重復(fù)測(cè)量3次,以平均值作為本研究的數(shù)值。②圖像定性分析:區(qū)分腫瘤內(nèi)有無血管、包膜,腫瘤邊界,腫瘤邊緣強(qiáng)化程度和肝膽期瘤周信號(hào)強(qiáng)度。所有圖像處理分析均由兩名主治醫(yī)師以上級(jí)別的影像學(xué)醫(yī)生分別評(píng)判,給出共同結(jié)論。

1.3 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) ①M(fèi)VI定義:顯微鏡下可見腫瘤侵犯至血管內(nèi)皮細(xì)胞[8]。②腫瘤內(nèi)血管:動(dòng)脈期掃描時(shí)可見不連續(xù)的血管影出現(xiàn)于瘤體內(nèi)部。③腫瘤邊緣:在肝膽期MRI圖像上區(qū)分出腫瘤邊界光整程度,區(qū)分光整和不光整。④腫瘤包膜:動(dòng)脈期掃描圖像上可見低信號(hào)環(huán)存在于腫瘤周圍,此為腫瘤包膜,觀察低信號(hào)環(huán)的完成度。⑤瘤周低信號(hào)(肝膽期):瘤周低信號(hào)在肝膽期主要表現(xiàn)為腫瘤邊緣的楔形、火焰狀或不規(guī)則的信號(hào)區(qū)域,其信號(hào)強(qiáng)度多低于周圍正常肝實(shí)質(zhì),但高于瘤體實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度,記為低信號(hào)區(qū)。

1.4 資料采集 記錄患者性別、年齡、腫瘤直徑、是否合并乙肝、肝炎、肝硬化等、肝功能分級(jí)、甲胎蛋白(AFP)、白蛋白(ALb)、腫瘤分化程度等臨床資料。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集分組結(jié)果及兩組患者一般資料比較 訓(xùn)練集170例患者中共出現(xiàn)70例MVI,據(jù)此分組后對(duì)比兩組臨床資料顯示,兩組患者一般資料方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 訓(xùn)練集兩組患者DCE-MRI征象比較 DCE-MRI征象方面,MVI組Ktrans、Kep、Ve、Vp指標(biāo)明顯高于對(duì)照組,MVI組腫瘤邊緣不規(guī)則、肝膽期瘤周低信號(hào)比例高于對(duì)照組(P<0.05),見表2、圖1。

表2 兩組患者DCE-MRI定性指標(biāo)比較

圖1 兩組患者DCE-MRI定量指標(biāo)的比較[n(×10-2)]

2.3 訓(xùn)練集HCC早期MVI的Logistic回歸分析 多因素Logistics回歸分析顯示,Ktrans、Kep、Ve、Vp、腫瘤邊緣不規(guī)則、肝膽期瘤周低信號(hào)是HCC出現(xiàn)MIV的獨(dú)立相關(guān)因素(P<0.05),見表3。

表3 訓(xùn)練集HCC早期MVI的Logistic回歸分析

2.4 基于訓(xùn)練集的列線圖模型的構(gòu)建與評(píng)估 將Logidtic回歸得出的相關(guān)因素建立列線圖模型后顯示,模型在預(yù)測(cè)CHD危險(xiǎn)度的C-index為0.948(0.911～0.973),見圖2。

圖2 基于訓(xùn)練集相關(guān)因素構(gòu)建的列線圖模型

2.5 預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證效果 在測(cè)試集的72例患者中,30例術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)MVI,其中敏感性為88.00%,特異性為96.36%,準(zhǔn)確率為93.75%,陽性預(yù)測(cè)值為91.67%,陰性預(yù)測(cè)值為94.64%,見圖3。

圖3 預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證效果

3 討論

MVI是肝癌手術(shù)切除或肝移植后生存不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其發(fā)生率達(dá)15.4%～57.1%[9]。但MVI是一種組織病理學(xué)特征,目前的成像技術(shù)無法直接觀察到,這意味著在術(shù)前準(zhǔn)確識(shí)別MVI是存在困難的。然而,盡管術(shù)前難以直接觀測(cè),但通過分析影像學(xué)特征和病理學(xué)變化之間的關(guān)系,也能夠在一定程度上預(yù)測(cè)MVI。DCE-MRI作為一項(xiàng)無創(chuàng)性成像技術(shù),能夠通過測(cè)量對(duì)比劑經(jīng)過的組織器官的TWI信號(hào)強(qiáng)度變量來展現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)部的微血管結(jié)構(gòu)和血管通透性,進(jìn)而反映病變區(qū)域血管密度和血流強(qiáng)度[10]。目前DCE-MRI被廣泛用于評(píng)估惡性腫瘤的微循環(huán)狀態(tài)和環(huán)境,但用來預(yù)測(cè)肝癌患者術(shù)后MVI的研究較少,且多為單一研究。

本研究通過對(duì)比分析DCE-MRI定量和定性兩類指標(biāo)分析其征象與MVI的關(guān)系,結(jié)果顯示,Ktrans、Kep、Ve、Vp、腫瘤邊緣不規(guī)則、肝膽期瘤周低信號(hào)是HCC出現(xiàn)MIV的獨(dú)立相關(guān)因素;列線圖模型的外部驗(yàn)證結(jié)果顯示,模型在早期預(yù)測(cè)HCC存在MVI的敏感性為88.00%,特異性為96.36%,這對(duì)于指導(dǎo)臨床術(shù)前評(píng)估具有重要意義。分析認(rèn)為:①HCC內(nèi)新生血管能夠?yàn)榱鲶w細(xì)胞提供大量的影響物質(zhì),是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)。另外,由于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙大,基底膜不完整,導(dǎo)致血管的通透性增加,DCE-MRI檢查采用注入對(duì)比劑進(jìn)入腫瘤組織后,能夠通過新生血管快速滲透至整個(gè)血管外細(xì)胞間隙,再次回流至血管內(nèi),在此過程觀察灌注定量參數(shù)就能夠?qū)CC的微血管狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)[11-12]。Ktrans和Kep主要反映了對(duì)比劑滲透至血管外和從血管外細(xì)胞間隙回流至血管的速率,兩者升高則表示腫瘤組織局部血管滲透性較大,也就是腫瘤組織內(nèi)部新生血管較多,存在微血管侵犯[13-14]。②Ve主要反映對(duì)比劑滲透至血管外的體積,此值增大說明腫瘤組織周邊也存在微血管侵犯,這對(duì)于手術(shù)切除率和后期復(fù)發(fā)率均具有影響[15];而血管容積積分Vp則是指微血管侵犯的強(qiáng)度也就是腫瘤組織中微血管密度,此值增高說明肝癌組織中微血管侵犯較重。關(guān)于DCE-MRI定量指標(biāo)與MVI數(shù)量的相關(guān)研究研究也指出,Ktrans、Kep、Ve、Vp指標(biāo)與MVI呈正相關(guān)[16-17]。③定性指標(biāo)方面,腫瘤細(xì)胞阻塞微小門靜脈分支導(dǎo)致了血流動(dòng)力學(xué)的改變進(jìn)而在肝膽期出現(xiàn)瘤周低信號(hào),表現(xiàn)為腫瘤周圍組織攝取對(duì)比劑的面積減少,大部分對(duì)比劑被瘤體微血管存留,所以MRI征象上出現(xiàn)瘤周低信號(hào)就說明瘤體內(nèi)存在微血管侵犯。多項(xiàng)研究表明,肝膽期瘤周低信號(hào)在早期預(yù)測(cè)HCC存在MVI方面具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[18-20]。④本研究還得出了MRI征象顯示腫瘤邊緣不規(guī)則也是預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立相關(guān)因素,結(jié)合前文講述HCC中存在MVI,就能夠獲得和更強(qiáng)大的增殖和遷移能力,相對(duì)于沒有MVI的HCC,發(fā)展速度更快,表現(xiàn)出形態(tài)邊緣不規(guī)則。許多研究也表明,低分化的HCC存在MVI的風(fēng)險(xiǎn)更大,且高分化的HCC進(jìn)化為中分化時(shí),多數(shù)存在MVI[21-23]。HCC出現(xiàn)的MVI主要分為肝竇型 、毛細(xì)血管型 、中間型3種,其中低分化的HCC僅呈現(xiàn)毛細(xì)血管型,中高分化的HCC則3種形態(tài)均有可能呈現(xiàn)。新生的MVI缺乏足夠的內(nèi)皮細(xì)胞,通透性大,癌細(xì)胞很容易通過新生的MVI轉(zhuǎn)運(yùn)至全身各個(gè)器官,加上肝臟本身具有兩套血流系統(tǒng),灌注量大,一旦合并MVI則極易導(dǎo)致患者預(yù)后不良[24-25]。通過DCE-MVI灌注定量和定性參數(shù)進(jìn)行早期評(píng)價(jià),則能夠?qū)δ[瘤組織進(jìn)行更加科學(xué)的評(píng)估,制定科學(xué)的手術(shù)和治療方案。

本研究還存在一定局限性,首先限于樣本量較小,科學(xué)性有限。其次,對(duì)于通過DCE-MVI預(yù)警HCC存在MVI是否可以有效干預(yù)手術(shù)方案的制定,以及指導(dǎo)手術(shù)治療后的效果,后期仍需要加以研究。

4 結(jié)論

Ktrans、Kep、Ve、Vp、腫瘤邊緣不規(guī)則、肝膽期瘤周低信號(hào)是HCC出現(xiàn)MVI的獨(dú)立相關(guān)因素,基于術(shù)前DCE-MRI特征建立的風(fēng)險(xiǎn)模型在早期預(yù)測(cè)HCC出現(xiàn)MVI方面具有良好的預(yù)測(cè)效能。