靳璐璐 黃景慧 王明明 張夢夢 謝瑞玉

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院·滁州市第一人民醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科;2.腫瘤內(nèi)科,安徽 滁州 239000)

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一,以非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)為主,占比約為85%[1]。有預(yù)測研究顯示,到2030年,我國男性與女性肺癌患者死亡率分別為50.38/10萬和21.69/10萬,與2020年相比,分別增長6.2%和9.0%[2]。手術(shù)是NSCLC治療主要手段,但是部分患者由于病情發(fā)現(xiàn)較晚,錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī),需要接受化療或放療[3-4]。研究顯示炎癥反應(yīng)為惡性腫瘤微環(huán)境重要組成部分,全身性炎癥反應(yīng)通過促進(jìn)病灶血管生成及細(xì)胞增殖過程來促進(jìn)腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移,機(jī)體炎癥與多種惡性腫瘤治療療效及預(yù)后關(guān)系密切[5-6]。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil-to-lymphocyto ratio,NLR)以及血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)為反映機(jī)體系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合指標(biāo),已被應(yīng)用于多種腫瘤診斷鑒別及預(yù)后評估中,但對于其是否可以用于NSCLC腫瘤患者療效評估中臨床研究者意見不一[7-8]?；诖?本研究探究了外周血NLR、PLR與NSCLC患者化療療效及預(yù)后的關(guān)系,以明確兩者是否可以用于患者化療療效評估,并進(jìn)一步確定其與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年3月—2021年6月我院收治的87例NSCLC患者各項(xiàng)資料予以回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):①明確診斷為NSCLC,且由病理檢查予以證實(shí)。②患者接受含鉑雙藥化療方案治療。③患者各項(xiàng)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者免疫功能異常。②有感染史。③伴其他類型腫瘤。④身體臟器功能出現(xiàn)異常者。⑤接受其他方式治療者。87例患者中男性46例,女性41例;年齡51～76歲,平均(61.39±8.25)歲;病理類型:鱗癌、腺癌分別23例和64例。

1.2 方法

1.2.1 患者各項(xiàng)資料收集 收集患者性別、年齡、病灶直徑、病理類型、腫瘤分期、分化程度、是否為多發(fā)病灶、是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)資料。

1.2.2 外周血NLR與PLR檢測及計(jì)算 患者在接受化療前均收集空腹外周血,隨后轉(zhuǎn)移至XN-1000型號全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(SYSMEX公司)檢測淋巴細(xì)胞、血小板以及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),并計(jì)算NLR、PLR。

1.2.3 化療治療及療效評估 所有患者均接受含鉑雙藥化療方案治療,鉑類藥物包括順鉑和卡鉑,第1-3 d時(shí)將25 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司;國藥準(zhǔn)字H20010743)與體積為500 mL生理鹽水混勻后靜脈滴注,或第1 d時(shí)將按AUC=5計(jì)算劑量的卡鉑(齊魯制藥有限公司;國藥準(zhǔn)字H20020181)與體積為500 mL葡萄糖注射液混勻后靜滴;聯(lián)合吉西他濱者,在第1、第8 d將1000 mg/m2吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司;國藥準(zhǔn)字H20030104)與體積為100 mL生理鹽水混勻后靜脈滴注,或第1 d時(shí)聯(lián)合500 mg/m2培美曲塞二鈉(齊魯制藥有限公司;國藥準(zhǔn)字H20060672)與體積為100 mL生理鹽水混勻后靜脈滴注,或第1 d時(shí)聯(lián)合175 mg/m2紫杉醇注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司;國藥準(zhǔn)字H20058719)與體積為500 mL葡萄糖注射液混勻后靜滴,3周為1個(gè)周期,至少需要治療2個(gè)周期。依據(jù)世界衛(wèi)生組織頒布實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)[9]將患者化療效果分為疾病完全緩解、疾病部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展,其中將前兩項(xiàng)歸為有效,后兩項(xiàng)歸為無效。

1.2.4 預(yù)后評估 患者治療結(jié)束后接受隨訪以評估患者預(yù)后,隨訪方式主要包括電話隨訪、住院、門診復(fù)查,以患者病情進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或者2022年5月31日作為隨訪終末期,隨訪期間患者病情進(jìn)展、復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)死亡為預(yù)后不良,否則為預(yù)后良好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料比較應(yīng)用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),NLR與PLR對患者化療療效評估價(jià)值采用ROC曲線進(jìn)行分析,預(yù)后影響因素采用多元Logistic回歸分析法分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR水平與患者臨床特征之間關(guān)系分析 NLR、PLR水平與患者吸煙史、腫瘤分期、是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05),而與患者性別、年齡、飲酒史、病灶直徑、病理類型、分化程度、是否為多發(fā)病灶等無關(guān)(P>0.05),見表1。

表1 NLR、PLR與患者臨床特征之間關(guān)系分析

2.2 不同療效患者NLR與PLR水平比較 患者接受兩個(gè)周期化療后,疾病完全緩解、疾病部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展分別32例、30例、19例與6例,因此有效組與無效組分別62例與25例。有效組患者NLR與PLR水平顯著低于無效組(P<0.05),見表2。

表2 不同療效患者NLR與PLR水平比較

2.3 NLR、PLR水平對患者化療療效評估價(jià)值分析 ROC曲線顯示,NLR、PLR及兩者聯(lián)合用于評估患者化療療效曲線下面積(Area under the curve,AUC)分別為0.859、0.785、0.926,見表3、圖1。

表3 NLR、PLR水平對患者化療療效評估價(jià)值分析

圖1 NLR、PLR水平對患者化療療效評估價(jià)值分析ROC曲線

2.4 患者預(yù)后單因素分析 87例患者隨訪率為100%,隨訪時(shí)間為12～39個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為

19.7個(gè)月,隨訪期間病情進(jìn)展15例、復(fù)發(fā)10例、死亡3例,因此預(yù)后良好與不良患者分別59例與28例。兩組患者性別、年齡、飲酒史、病灶直徑、病理類型、是否多發(fā)病灶、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組患者吸煙史、腫瘤分期、分化程度、PLR、NLR等比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 患者預(yù)后單因素分析[n,n(×10-2)]

2.5 患者預(yù)后多因素分析 多元Logistic回歸分析顯示,吸煙史、腫瘤分期與預(yù)后無關(guān)(P>0.05),分化程度、PLR、NLR與預(yù)后有關(guān)(P<0.05),見表5。

表5 患者預(yù)后多因素分析

3 討論

研究顯示惡性腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及高侵?jǐn)_特性與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切,惡性病灶微環(huán)境及惡性腫瘤細(xì)胞中存在各種細(xì)胞因子均會(huì)激活機(jī)體免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)[10-11]。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板水平均為機(jī)體免疫應(yīng)答中重要指標(biāo),其水平明顯變化顯示機(jī)體對于異常增殖腫瘤細(xì)胞抑制作用減弱,進(jìn)而導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生與進(jìn)展[12-13]。

本研究結(jié)果顯示NLR、PLR水平與患者腫瘤分期、是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),分析認(rèn)為NLR、PLR上升表明患者中性粒細(xì)胞及血小板水平上升,而淋巴細(xì)胞水平下降,中性粒細(xì)胞及血小板與惡性腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移及血管形成有關(guān),而淋巴細(xì)胞則反映了機(jī)體對于腫瘤細(xì)胞清除能力[14-15],因此NLR、PLR水平與患者臨床特征存在一定相關(guān)性。另一項(xiàng)研究中顯示NLR、PLR水平上升與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期關(guān)系密切,該研究認(rèn)為兩指標(biāo)上升顯示患者病灶細(xì)胞增殖、侵?jǐn)_能力變強(qiáng)或者機(jī)體免疫能力減弱[16],這與本研究結(jié)論一致。本研究還發(fā)現(xiàn)NLR、PLR水平與患者吸煙史有關(guān),分析認(rèn)為煙草中微顆粒在被巨噬細(xì)胞吞噬后會(huì)激活下游炎癥反應(yīng),促進(jìn)炎癥因子釋放,加重機(jī)體炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致NLR、PLR水平變化[17]。本研究發(fā)現(xiàn),有效組患者NLR與PLR水平顯著低于無效組,顯示其與患者化療療效關(guān)系密切,分析認(rèn)為NLR與PLR高水平表示病灶具有高轉(zhuǎn)移性及侵?jǐn)_性特點(diǎn),其負(fù)荷與活性越大,此類患者化療療效較差[18-19]。國內(nèi)有研究也顯示,相對于低NLR與PLR水平患者,高NLR與PLR水平患者放化療聯(lián)合免疫治療客觀緩解率越低,認(rèn)為高水平NLR與PLR顯示機(jī)體長時(shí)間處于激烈炎癥反應(yīng)及失衡免疫應(yīng)激狀態(tài),顯示患者腫瘤病情嚴(yán)重,因此治療效果相對較差[20]。ROC曲線顯示,NLR、PLR兩指標(biāo)用于患者化療療效預(yù)測有一定價(jià)值,而兩者聯(lián)合則有助于提高對化療療效預(yù)測價(jià)值,間接證明兩指標(biāo)與患者化療療效有關(guān)。

本研究多元Logistic回歸分析結(jié)果證實(shí)NLR、PLR與患者預(yù)后關(guān)系密切,分析認(rèn)為中性粒細(xì)胞或者血小板等炎癥介質(zhì)可能促進(jìn)機(jī)體氧化損傷發(fā)生,誘使DNA突變,而淋巴細(xì)胞水平下降又使機(jī)體對于這種異常變化保護(hù)能力下降,造成病灶微環(huán)境更有利于細(xì)胞惡變,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[21-23]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)高水平NLR、PLR患者生存率低于低水平NLR、PLR患者,該研究認(rèn)為,當(dāng)NLR、PLR水平高時(shí),顯示機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生轉(zhuǎn)移,而血小板水平上升會(huì)促進(jìn)P選擇素粘附因子形成,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥細(xì)胞粘附,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞惡性增殖或者遷移,導(dǎo)致患者預(yù)后不佳[24],這與本研究結(jié)論一致。此外,本研究還顯示分化程度也與患者預(yù)后有關(guān),分化程度低者,病灶惡性程度相對較高,病灶增殖生長迅速,更易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,因此患者預(yù)后較差。陳春來等[25]研究顯示高分化、中分化以及低分化程度患者生存時(shí)間逐漸下降,高分化與低分化程度5年生存率分別為88%和58%,也顯示分化程度與患者預(yù)后關(guān)系密切。

本研究作為回顧性單中心研究,收集資料有限,這對于本研究結(jié)果尤其是多元Logistic回歸分析會(huì)有一定影響,導(dǎo)致既往研究中NSCLC預(yù)后影響因素如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤分期在本研究顯示為不是預(yù)后影響因素,后期需要進(jìn)一步增加研究樣本量或者多中心聯(lián)合研究以進(jìn)行深入分析。

4 結(jié)論

NLR、PLR水平可能與NSCLC患者腫瘤發(fā)生、進(jìn)展有關(guān),與患者化療療效關(guān)系密切,兩指標(biāo)聯(lián)合用于評估患者化療療效價(jià)值優(yōu)異,參考患者治療前兩者水平制定個(gè)體化治療方案,可改善預(yù)后。