姚璐璐，胡迪，夏艷玲

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北武漢，430030）

主動脈瓣狹窄是老年人群常見心臟瓣膜疾病，65 歲以上人群患病率2%～7%［1-2］。有癥狀的嚴(yán)重主動脈狹窄若救治不及時，預(yù)后極差，2 年死亡率高達(dá)50%［3］。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是目前臨床治療主動脈狹窄的首選方式，最近指南也建議將其適應(yīng)癥擴(kuò)大到手術(shù)風(fēng)險較低的患者［4-6］。但TAVR 手術(shù)具有操作復(fù)雜、創(chuàng)傷大等特點，同時由于手術(shù)過程的高應(yīng)激和復(fù)雜性，TAVR 術(shù)后約26%～52%患者發(fā)生譫妄［7］。TAVR 術(shù)后譫妄可延長患者術(shù)后住院時間，降低患者術(shù)后認(rèn)知功能，增加患者死亡風(fēng)險，據(jù)統(tǒng)計TAVR術(shù)后譫妄發(fā)生患者1 年、3 年、5 年生存率較無譫妄患者降低7.2%、20.0%、39.1%［8］。既往研究顯示［9-10］，年齡、腦血管疾病、糖尿病等可增加心臟外科術(shù)后患者譫妄發(fā)生風(fēng)險，但心臟外科手術(shù)中的TAVR 手術(shù)尚不明確。本研究通過探討TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的危險因素，構(gòu)建TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的預(yù)測模型，并分析其預(yù)測效能，為TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的早期識別提供理論依據(jù)，現(xiàn)將方法和結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選擇2021 年1 月至2022 年11 月本院擬行TAVR 治療的159 例患者為研究對象。樣本量計算：參照計算公式，根據(jù)預(yù)實驗，結(jié)局事件發(fā)生率為0.40，真實結(jié)果誤差范圍為0.08，考慮約10%的脫落率。最終納入159 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合主動脈瓣狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，并經(jīng)超聲心動圖確診；②年齡50～75 歲，首次行TAVR 術(shù)治療；③患者和（或）家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙或存在譫妄病史、精神病史、癲癇病史者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病，惡性腫瘤，免疫系統(tǒng)疾病或感染者；③合并酒精、藥物等成癮性者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：未能成功實施TAVR 手術(shù)或術(shù)后死亡者；術(shù)中平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）降低30%以上且持續(xù)時間超過5min，失血量超過1500mL 者。本研究已獲取醫(yī)院倫理委員會審批，倫理審批號為TJ-C20200140。

1.2 方法

所有患者TAVR 手術(shù)均在全麻條件下由同一組醫(yī)生完成，術(shù)后所有受試者均接受強(qiáng)心、抑酸、抗感染、維持水電解質(zhì)及預(yù)防心律失常等治療。同時術(shù)后均由同一組護(hù)士予以TAVR 術(shù)后常規(guī)護(hù)理。

1.3 資料收集

一般人口學(xué)資料：患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等。既往史：長期吸煙史、長期飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥病史、腦血管病史等。臨床特征資料：手術(shù)指標(biāo)、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、術(shù)中出血量、術(shù)中右美托咪定使用情況。術(shù)后指標(biāo)麻醉清醒后氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、血紅蛋白水平、血乳酸值、白細(xì)胞計數(shù)增高比例、左心室射血分?jǐn)?shù)、術(shù)后機(jī)械通氣時間、血管活性藥物（腎上腺素、去甲腎上腺素）使用情況。

1.4 TAVR術(shù)后譫妄的判定標(biāo)準(zhǔn)

患者麻醉清醒后至患者出院時，由責(zé)任護(hù)士于每日晨起7 時及晚上19 時參照歐洲麻醉學(xué)會2017年《基于循證和專家共識的術(shù)后譫妄指南》［12］中關(guān)于術(shù)后譫妄的評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。標(biāo)準(zhǔn)具體內(nèi)容：①患者TAVR 術(shù)后出現(xiàn)精神狀態(tài)改變；②患者TAVR術(shù)后出現(xiàn)意識水平改變；③患者TAVR 術(shù)后出現(xiàn)注意力障礙；④患者TAVR 術(shù)后出現(xiàn)思維紊亂?；颊叱霈F(xiàn)①+②+③或①+③+④即可診斷發(fā)生術(shù)后譫妄。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸分析，繪制受試者工作特征（ROC）曲線下面積來驗證模型的預(yù)測效果，采用Nomogram 圖對模型進(jìn)行可視化，采用Bootstrap 自抽樣1 000 次進(jìn)行內(nèi)部驗證，Nomogram 圖及內(nèi)部驗證圖采用R 4.1.3 繪制采用補充內(nèi)部驗證方法；以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TAVR術(shù)后譫妄發(fā)生率

159 例TAVR 術(shù)后患者中58 例發(fā)生譫妄，發(fā)生率36.48%。

2.2 TAVR術(shù)后譫妄組和非譫妄組患者的一般資料、既往用藥及臨床特征比較

TAVR 術(shù)后譫妄組和非譫妄組患者的一般資料、既往用藥及臨床特征比較見表1。由表1 可見，兩組患者年齡、糖尿病史、高血壓病史、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后機(jī)械通氣時間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；譫妄組患者的PaO2/FiO2、左心室射血分?jǐn)?shù)低于非譫妄組（均P＜0.05），兩組患者的性別、BMI、長期吸煙史、長期飲酒史等其他項目比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 TAVR術(shù)后兩組患者的一般資料、既往用藥及臨床特征比較（，n/%）

表1 TAVR術(shù)后兩組患者的一般資料、既往用藥及臨床特征比較（，n/%）

注：PaO2/FiO2 為氧合指數(shù)，體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）。

項目譫妄組（n=58）非譫妄組（n=101）Z/t/χ2 P年齡（歲）＜6522（37.93）56（55.45）χ2=4.5220.033≥6536（62.07）45（44.55）性別男31（53.45）69（68.32）χ2=3.4900.062女27（46.55）32（31.68）BMI（kg/cm2）26.63±2.5925.89±2.12t=1.8490.067長期吸煙史45（77.59）86（85.15）χ2=1.4520.228長期飲酒史19（32.76）36（35.64）χ2=0.1360.713糖尿病史24（41.37）19（18.81）χ2=9.5100.002高血壓病史21（36.21）16（15.84）χ2=8.580.003高脂血癥病史9（15.52）20（19.80）χ2=0.4540.501腦血管病史14（24.14）19（18.81）χ2=0.6350.425手術(shù)時間（h）2.86±0.832.34±0.69t=4.037＜0.001體外循環(huán)時間（min）79.21±20.8271.24±20.07t=2.3540.020主動脈阻斷時間53.22±18.5458.46±14.38t=1.8560.067術(shù)中出血量（mL）476.00（431.00，991.00）435.00（456.00，891.00）Z=2.7360.007術(shù)中右美托咪定使用24（41.38）36（35.64）χ2=0.5160.473 PaO2/FiO2290.97±80.44321.21±80.64t=2.2800.024血紅蛋白水平（g/L）94.23±16.87100.40±15.41t=1.5480.125血乳酸值（mmol/L）1.30（0.90，2.10）1.10（0.80，1.90）Z=1.3580.177白細(xì)胞計數(shù)增高23（39.66）45（44.55）χ2=0.3610.548左心室射血分?jǐn)?shù)42（30.00，50.00）45（31.00，50.00）Z=2.1930.030術(shù)后機(jī)械通氣時間（h）7.60（5.50，15.40）5.20（4.70，10.00）Z=3.943＜0.001腎上腺素使用11（18.97）16（15.84）χ2=0.2550.614去甲腎上腺素使用19（32.76）27（26.73）χ2=0.6510.420

2.3 TAVR術(shù)后患者譫妄發(fā)生的危險因素分析

以是否發(fā)生譫妄為因變量，是否發(fā)生譫妄（是=1，否=0），年齡（＜65 歲=0，≥65 歲=1）、糖尿病史（是=1，否=0）、高血壓史（是=1，否=0）、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后機(jī)械通氣時間、PaO2/FiO2、左心室射血分?jǐn)?shù)等連續(xù)性變量采用實測值作為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥65 歲（OR=1.241）、糖尿病史（OR=1.455）、手術(shù)時間長（OR=1.182）、術(shù)后機(jī)械通氣時間長（OR=1.189）是TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的危險因素（均P＜0.05），高PaO2/FiO2（OR=0.731）是TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的保護(hù)因素（P＜0.05），見表2。

表2 TAVR術(shù)后譫妄發(fā)生影響因素的Logistic回歸分析（n=159）

2.4 TAVR術(shù)后譫妄發(fā)生預(yù)測模型的效能分析

圖1 TAVR術(shù)后患者譫妄發(fā)生風(fēng)險的Nomogram圖預(yù)測模型

圖2 TAVR術(shù)后譫妄發(fā)生預(yù)測模型的內(nèi)部驗證曲線

圖3 TAVR術(shù)后譫妄發(fā)生預(yù)測模型的ROC 曲線

3 討論

3.1 TAVR患者術(shù)后譫妄發(fā)生率較高

本研究結(jié)果顯示，TAVR 術(shù)后患者譫妄發(fā)生率為36.48%，處中高水平，與國內(nèi)外心臟外科手術(shù)文獻(xiàn)報道一致（18%～50%）［13-14］。術(shù)后譫妄發(fā)生主要與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，血流動力學(xué)改變及電解質(zhì)、代謝紊亂有關(guān)。而本研究納入的患者年齡集中在50～75 歲，屬中老年人群，患者可能伴不同生理性炎性反應(yīng)、血流動力學(xué)改變及電解質(zhì)、代謝紊亂，本研究還排除了術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙或存在譫妄病史、精神病史、癲癇病史的患者，以上因素可能導(dǎo)致TAVR 術(shù)后患者譫妄發(fā)生率處中高水平。此外，TAVR 雖是一種微創(chuàng)介入手術(shù)，但其操作極其復(fù)雜，手術(shù)時間長，長時間的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物影響患者乙酰膽堿、腎上腺素受體、γ-氨基丁酸等活性，影響患者神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增加TAVR 術(shù)后患者譫妄發(fā)生風(fēng)險。同時，TAVR 術(shù)術(shù)中體外循環(huán)技術(shù)嚴(yán)重影響患者血流動力學(xué)水平，導(dǎo)管置入過程中對血管的機(jī)械損傷可加劇患者炎性反應(yīng)；術(shù)中經(jīng)靜脈通路輸注大量生理鹽水及生命支持藥物，增加患者電解質(zhì)及代謝紊亂風(fēng)險，導(dǎo)致TAVR 術(shù)后患者譫妄發(fā)生率為較高。

3.2 TAVR患者術(shù)后譫妄發(fā)生的危險因素分析

3.2.1 年齡 研究發(fā)現(xiàn)［15］，60歲、70歲、80歲和90歲以上的患者譫妄發(fā)生風(fēng)險分別為2.6%、4.5%、7.0%和9.4%。另一項關(guān)于急性A型主動脈夾層患者的研究表明［16］，年齡每增長1歲，患者譫妄風(fēng)險增加0.24倍。神經(jīng)炎癥會隨隨著年齡的增長而增加，而本研究中譫妄組患者的年齡≥65歲患者占比62.07%；TAVR手術(shù)時間長，操作復(fù)雜，會進(jìn)一步加重高齡患者的神經(jīng)炎性反應(yīng),而高度神經(jīng)炎癥反應(yīng)是個體發(fā)生譫妄的風(fēng)險因子。此外，較高年齡患者對TAVR術(shù)中的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜麻醉藥物，如苯二氮卓類藥物的耐受性更低，TAVR手術(shù)中鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜需求高，術(shù)后機(jī)械通氣支持治療時間也較長，相關(guān)麻醉藥物使用較大，導(dǎo)致麻醉藥物對高齡TAVR手術(shù)患者乙酰膽堿活性、多巴胺、去甲腎上腺素活性、γ-氨基丁酸活性等的影響更高。另外，機(jī)械通氣支持治療對患者血流動力學(xué)、電解質(zhì)及代謝的影響也更明顯，進(jìn)而導(dǎo)致高齡患者TAVR術(shù)后譫妄發(fā)生風(fēng)險更高［17］。

3.2.2 糖尿病 糖尿病患者患癡呆癥的風(fēng)險增加50%～140%，認(rèn)知能力下降的風(fēng)險增加20%～50%［18］。TAVR術(shù)中存在炎性反應(yīng)增強(qiáng)，血流動力學(xué)水平等改變，而高血糖狀態(tài)可進(jìn)一步加重患者血管及神經(jīng)炎性反應(yīng)，糖尿病還可通過代謝途徑增加TAVR手術(shù)患者代謝紊亂風(fēng)險；此外，TAVR術(shù)中長時間的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛狀態(tài)可降低患者大腦氧供狀態(tài)，減慢大腦神經(jīng)傳導(dǎo)、代謝物質(zhì)交換速度，而糖尿病以神經(jīng)傳導(dǎo)減慢、皮質(zhì)萎縮增加和腦代謝物濃度改變?yōu)樘卣?，會進(jìn)一步影響患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度及代謝物質(zhì)交換，減慢患者神經(jīng)和運動速度，降低患者注意力和執(zhí)行功能（如計劃注意力、工作記憶和解決問題能力），增加患者TAVR術(shù)后患者譫妄發(fā)生風(fēng)險［19］。

3.2.3 手術(shù)時間 TAVR手術(shù)創(chuàng)傷性操作可增加患者應(yīng)激損傷，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，而隨手術(shù)時間的延長，機(jī)體長時間暴露于鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等麻醉藥物及手術(shù)室低溫條件中，會進(jìn)一步加重患者應(yīng)激反應(yīng)及全身炎癥反應(yīng)，全身炎癥介質(zhì)可穿過血腦屏障，激活大腦小膠質(zhì)細(xì)胞，引起神經(jīng)炎癥；此外，TAVR手術(shù)時間越長，所需麻醉藥物劑量越高，對患者大腦神經(jīng)功能的影響越大，增加TAVR術(shù)后患者譫妄發(fā)生風(fēng)險［20］。較長的手術(shù)時間是術(shù)后新發(fā)譫妄的危險因素［21］。

3.2.4 術(shù)后機(jī)械通氣時間及PaO2/FiO2TAVR術(shù)中需常規(guī)進(jìn)行體外循環(huán)支持及機(jī)械通氣支持治療，但多數(shù)患者術(shù)后可快速脫離機(jī)械通氣支持治療，若患者術(shù)后機(jī)械通氣時間延長，表明患者術(shù)后呼吸功能恢復(fù)欠佳，存在PaO2/FiO2低下等問題，PaO2/FiO2越低TAVR術(shù)后患者缺氧越嚴(yán)重，內(nèi)環(huán)境紊亂越明顯，腦組織的氧供應(yīng)減少，大腦作為對缺氧最敏感的器官，大腦缺氧后可引起神經(jīng)功能障礙，增加患者TAVR術(shù)后譫妄發(fā)生風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)［22］，約60%～80%機(jī)械通氣患者術(shù)后發(fā)生譫妄。同時，鎮(zhèn)靜是接受機(jī)械通氣患者常用的治療方法，鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致顱神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，影響對刺激的反應(yīng)，誘發(fā)譫妄。

3.3 預(yù)測模型的實用性和科學(xué)性分析

基于TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的危險因素構(gòu)建的TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生預(yù)測模型，預(yù)測TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的曲線下面積為0.868，特異度為83.17%，靈敏度為77.59%?；诟啐g、糖尿病史、手術(shù)時間、術(shù)后機(jī)械通氣時間及PaO2/FiO2水平構(gòu)建的TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生預(yù)測模型可用于TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的預(yù)測中。因此，在臨床干預(yù)過程中，應(yīng)加強(qiáng)對擬行TAVR手術(shù)治療的年齡大的患者的干預(yù)，并嚴(yán)格控制糖尿病患者血糖在主動脈瓣狹窄的生理范圍內(nèi)，并實時掌握患者氧合指數(shù)水平，保證充足供氧，改善缺氧狀態(tài)，縮短術(shù)后機(jī)械通氣時間，以減少譫妄發(fā)生風(fēng)險。

4 結(jié)論

綜上所述，高齡、糖尿病史、手術(shù)時間、術(shù)后機(jī)械通氣時間及PaO2/FiO2水平是TAVR 術(shù)后譫妄發(fā)生的影響因素，基于此構(gòu)建的預(yù)測模型可預(yù)測TAVR術(shù)后譫妄的發(fā)生。