鄭宇曦 薛奇 劉春姿

視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞（retinal artery occlusion，RAO）引起視網(wǎng)膜血流中斷，導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織功能障礙急性發(fā)作，嚴(yán)重者可能致盲。與腦卒中相似，其病因包括大動(dòng)脈粥樣硬化、栓塞（來自于心臟、主動(dòng)脈或大血管）、血管炎癥或高凝狀態(tài)。房顫是心血管內(nèi)科最常見的心律失常之一，其最大的危害為體循環(huán)血栓栓塞，如卒中、脾栓塞、下肢動(dòng)脈栓塞等。因此理論上，房顫引起心臟血栓栓子脫落有可能進(jìn)入視網(wǎng)膜動(dòng)脈導(dǎo)致視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞。RAO 患者合并房顫發(fā)生率大約在10.6%～21.4%[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道房顫患者RAO 發(fā)生率高于非房顫患者[3]，且許多報(bào)道RAO 患者房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不一致。此外，RAO 發(fā)病率不高，樣本量的大小直接影響研究結(jié)論的可靠性。為了更全面地評(píng)估RAO患者房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，本研究通過Meta 分析來評(píng)價(jià)RAO 患者房顫發(fā)生情況，從而為RAO 臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床對(duì)照研究；（2）公開發(fā)表的期刊論文以及研究生學(xué)位論文；（3）對(duì)照研究必須包括RAO 組與非RAO 組（對(duì)照組）的基線資料且記錄完整；（4）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)給出單因素分析的OR值及其95%CI或可以推算出OR值及其95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無全文、無對(duì)照組；（2）綜述、評(píng)論類文獻(xiàn)；（3）樣本量太小的文獻(xiàn)；（4）數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；（5）非中、英文文獻(xiàn)；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索以“atrial fibrillation”“retinal”“retinal artery occlusion”為英文關(guān)鍵詞檢索Cochrane、Pubmed、Embase 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間2000 年1 月1 日至2021 年4月1 日。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 位研究者提取資料，當(dāng)出現(xiàn)意見不統(tǒng)一的情況時(shí)，與第3 位研究人員討論之后再得出結(jié)果。資料提取的內(nèi)容包括主要作者、發(fā)表年份、RAO 組和對(duì)照組各組總例數(shù)、基線資料、匹配與校正因素等，并進(jìn)一步分析各研究的偏倚等情況，排除偏倚較大的文獻(xiàn)。依據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件。二分類變量采用OR值及其95%CI表示，連續(xù)變量采用MD或SMD及其95%CI表示。當(dāng)P＜0.1 或I2＞50%時(shí)，認(rèn)為納入研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。對(duì)存在異質(zhì)性的研究進(jìn)行靈敏度分析；對(duì)于不能提供原始數(shù)據(jù)的研究采用描述性分析。發(fā)表偏移的評(píng)估以效應(yīng)指標(biāo)logOR為橫坐標(biāo)，selogOR為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。根據(jù)漏斗圖是否以合并OR值的垂線為中心對(duì)稱分布，判斷納入研究是否存在明顯的發(fā)表偏移。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本信息分析 共檢索到166 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過標(biāo)題、摘要及納排標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終共納入6 篇文獻(xiàn)[2,4-8]。共納入RAO 組患者6 298 例，其中房顫患者961 例；對(duì)照組患者26 341 922 例，其中房顫患者2 849 051 例。具體檢索策略見圖1。基本資料見表1。NOS 評(píng)分顯示納入文獻(xiàn)均具有較高質(zhì)量，其中A 級(jí)4 篇，B 級(jí)2 篇，見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及證據(jù)分級(jí)

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 兩組患者房顫發(fā)生率比較 6 篇文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=30.55，P＜0.01，I2=83.6%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組房顫發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.06，95%CI：1.55～2.74，P＜0.01），見圖2。

圖2 RAO 組和對(duì)照組房顫發(fā)生情況比較

2.2.2 靈敏度分析 對(duì)以上Meta 分析結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，結(jié)果分別排除單個(gè)研究后觀察指標(biāo)變化不明顯，可認(rèn)為Meta 分析結(jié)果比較可靠。

2.2.3 發(fā)表偏移分析 漏斗圖分析顯示，大樣本研究集中分布在圖形上部，小樣本研究多分布在周圍，左右不完全對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 房顫發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

RAO 是指視網(wǎng)膜動(dòng)脈血流突然減少導(dǎo)致內(nèi)層視網(wǎng)膜急性缺血的疾病，是眼科一種不算罕見的急癥。因視網(wǎng)膜動(dòng)脈血流受阻而使視網(wǎng)膜缺血缺氧導(dǎo)致視力嚴(yán)重減退和（或）視野扇形缺損。視網(wǎng)膜組織呈灰白色水腫，動(dòng)脈血管變細(xì)者稱為RAO。發(fā)病年齡集中在60～70 歲，男女發(fā)病比約為2∶1。根據(jù)阻塞部位可分為視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈阻塞和睫狀RAO。根據(jù)阻塞程度又可分為完全阻塞和不完全阻塞。RAO 常為多因素或單因素致病，較常見的病因有血管壁受損、血管痙攣、栓子阻塞等。RAO 起病急驟，治療時(shí)間窗短，需要及早識(shí)別與治療。RAO 的最佳治療方案仍有爭議。許多治療措施尚未被證明是否有效。針對(duì)一些經(jīng)過選擇且發(fā)病較早的RAO 患者，超過一半的美國醫(yī)學(xué)中心考慮可以采用靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓治療，但是將這種方法作為初始治療的患者僅占36%[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，與非房顫患者相比，房顫患者卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高5 倍[10-11]；另有研究顯示RAO 患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高[12-13]。而房顫和RAO 之間的關(guān)系尚未得到完全證實(shí)。房顫是最常見的心律失常之一，且隨著年齡增大發(fā)病率明顯增高。房顫最大的危害在于血栓栓塞事件，一旦發(fā)生，有致殘、致死等風(fēng)險(xiǎn)。已知目前房顫患者發(fā)生栓塞的危險(xiǎn)因素包括年齡、女性、心功能不全、糖尿病、高血壓、既往卒中病史及外周血管病等。栓子阻塞也是RAO 的病因之一[14]。如果房顫引起的血栓栓子脫落并進(jìn)入到視網(wǎng)膜動(dòng)脈，便可引起視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞。

另外也有研究表明患者確診RAO 后將來發(fā)生房顫的概率也會(huì)升高。Mac 等[15]對(duì)無房顫病史且具有心臟電子植入器械的視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)房顫累積檢出率高達(dá)49.6%。Watson 等[16]一項(xiàng)最長隨訪時(shí)間達(dá)3.6 年的回顧性研究，通過植入性心律失常記錄儀記錄發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞患者的房顫檢出率為15%，檢出率與隱源性腦卒中患者相當(dāng)。

Kewcharoen 等[17]的Meta 分析顯示房顫與視網(wǎng)膜血管阻塞顯著相關(guān)，HR為2.24。但該研究納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，大部分研究樣本量極小，通過閱讀納入的文獻(xiàn)原文發(fā)現(xiàn)部分研究數(shù)據(jù)存在問題，這些因素均可能對(duì)研究結(jié)果造成較大影響。且該研究視網(wǎng)膜血管阻塞包括RAO 和視網(wǎng)膜靜脈阻塞，并不是單純研究RAO 與房顫之間的關(guān)系。本研究只研究RAO 與房顫的相關(guān)性，且納入的研究樣本量較大，結(jié)果相對(duì)更加可靠，但仍存在異質(zhì)性。

本研究顯示，RAO 組患者房顫發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示RAO 的發(fā)生可能與房顫相關(guān)。但是納入各研究存在異質(zhì)性。本研究納入的文獻(xiàn)來自多個(gè)不同的國家，人群種族不同可能影響異質(zhì)性，另外，對(duì)房顫的診斷可能也存在差異，許多患者為陣發(fā)性房顫，長程的心電監(jiān)護(hù)能提高房顫的檢出率，這也會(huì)對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生影響。關(guān)于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量方面，多數(shù)研究未采用雙盲設(shè)計(jì)，通過漏斗圖顯示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚可能，且目前關(guān)于房顫與RAO 相關(guān)性的研究極少，納入的文獻(xiàn)總體偏少，希望以后有更多高質(zhì)量的關(guān)于房顫與RAO 發(fā)病的相關(guān)性的研究。總之，目前仍缺乏大規(guī)模前瞻性的病例對(duì)照研究去證實(shí)房顫與RAO 發(fā)病的相關(guān)性。