張 洪,薛 蕾,王喜歡

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病最嚴(yán)重的類型,因冠狀動脈血供減少或中斷引起,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)為STEMI有效的治療方法[1]。但STEMI病人PCI術(shù)后仍有較高概率出現(xiàn)不良心血管事件,其中心力衰竭(HF)是預(yù)后不良的重要原因,與炎癥、氧化應(yīng)激、心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡等引起心室重構(gòu)密切相關(guān)[2-4]。沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIRT1)是一種負(fù)責(zé)細(xì)胞調(diào)控的Ⅲ型組蛋白去乙?；?能通過調(diào)節(jié)多個信號通路參與炎癥和氧化應(yīng)激[5]。實(shí)驗(yàn)研究顯示,SIRT1能抑制HF小鼠心肌組織炎癥[6]。G蛋白偶聯(lián)受體激酶2(GRK2)是一種可脫敏多種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的激酶,能通過調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體快速脫敏參與炎癥和氧化應(yīng)激[7]。實(shí)驗(yàn)報道,GRK2在HF小鼠心肌組織中表達(dá)和活性增強(qiáng)[8]。目前,關(guān)于SIRT1、GRK2與STEMI病人PCI術(shù)后HF的關(guān)系報道較少,本研究檢測STEMI病人外周血SIRT1、GRK2水平,探討外周血SIRT1、GRK2水平與STEMI病人PCI術(shù)后HF的關(guān)系及其預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年12月我院收治的195例STEMI病人。納入標(biāo)準(zhǔn):1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn);2)首次發(fā)病,符合PCI手術(shù)指征[10];3)年齡≥18歲;4)病人及家屬均知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):1)既往心臟移植術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)、PCI;2)既往HF、無癥狀左心室功能不全、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%、嚴(yán)重瓣膜病、先天性心臟病;3)嚴(yán)重肝腎功能不全;4)合并慢性炎癥性疾病或近2周內(nèi)有活動性感染;5)合并惡性腫瘤;6)造血或免疫系統(tǒng)損害;7)臨床資料或隨訪資料不全。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集

收集STEMI病人基線資料,包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、發(fā)病至就診時間、病變支數(shù)、出院用藥和PCI術(shù)后即刻LVEF(飛利浦EPIQ5彩色超聲診斷儀行超聲心動圖檢查通過雙平面Simpson法評估)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平。

1.2.2 外周血SIRT1、GRK2水平檢測

收集STEMI病人PCI術(shù)后即刻3 mL外周靜脈血,3 000 r/min離心10 min(半徑10 cm),取上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法(深圳海思安生物技術(shù)有限公司,編號:HAS-53722、HAS-55983)檢測SIRT1、GRK2水平。

1.3 隨訪和分組

STEMI病人PCI術(shù)后通過門診或電話隨訪6個月,記錄1年內(nèi)HF發(fā)生情況,HF參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]進(jìn)行診斷。根據(jù)是否發(fā)生HF分為HF組(57例)和非HF組(138例)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 HF組與非HF組臨床資料比較

HF組年齡大于非HF組,發(fā)病至就診時間≥12 h、多支病變比例和LDL-C、NT-proBNP水平高于非HF組,LVEF低于非HF組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組病人性別、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、吸煙史等比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 HF組與非HF組臨床資料比較

2.2 HF組與非HF組外周血SIRT1、GRK2水平比較

HF組外周血SIRT1水平為2.70(2.48,2.94)ng/mL,低于非HF組的3.15(2.91,3.36)ng/mL,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U=6.227,P<0.01);HF組外周血GRK2水平為2.67(2.46,2.92)mg/L,高于非HF組的2.38(2.22,2.49)mg/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U=6.348,P<0.01)。

2.3 STEMI病人PCI術(shù)后HF的多因素Logistic回歸分析

以年齡(實(shí)際值)、發(fā)病至就診時間(≥12 h=1,<12 h=0)、病變支數(shù)(多支=1,單支=0)、LVEF(實(shí)際值)、LDL-C(實(shí)際值)、NT-proBNP(實(shí)際值)、SIRT1(實(shí)際值)、GRK2(實(shí)際值)為自變量,PCI術(shù)后HF(是=1,否=0)為因變量,多因素Logistic回歸分析顯示,發(fā)病至就診時間≥12 h、多支病變、NT-proBNP升高、GRK2升高為STEMI病人PCI術(shù)后HF的獨(dú)立危險因素(P<0.05),LVEF升高、SIRT1升高為獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 STEMI病人PCI術(shù)后HF發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.4 外周血SIRT1、GRK2水平對STEMI病人PCI術(shù)后HF的預(yù)測價值

ROC曲線分析顯示,外周血SIRT1、GRK2水平單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)后HF的AUC分別為0.784,0.789,0.875,兩者聯(lián)合預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)后HF的AUC大于單獨(dú)預(yù)測(Z=2.929,P=0.003;Z=3.037,P=0.003)。詳見表3和圖1。

圖1 外周血SIRT1、GRK2水平單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)后HF的ROC曲線

表3 外周血SIRT1、GRK2水平單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)后HF的效能

3 討 論

STEMI是冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛、侵蝕和內(nèi)皮損傷基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成而導(dǎo)致的急性心肌缺血性壞死,相比非STEMI的心肌損傷更嚴(yán)重,PCI雖然能盡快恢復(fù)阻塞冠狀動脈的血流灌注,縮小梗死面積,但PCI成功開通冠狀動脈后仍有部分病人可出現(xiàn)心室重構(gòu),最終引起HF,導(dǎo)致病人心功能、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后顯著降低[11]。因此,早期預(yù)測PCI術(shù)后HF風(fēng)險有助于盡早制定合理的防治方案,降低病人死亡率并改善遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

心室重構(gòu)是HF發(fā)生的根本機(jī)制,目前研究認(rèn)為,心肌梗死后大量細(xì)胞向心肌內(nèi)遷移,導(dǎo)致心肌梗死區(qū)(變薄)和非梗死區(qū)(代償性肥厚)的結(jié)構(gòu)和生化改變是心室重構(gòu)的發(fā)生主要原因[2],其病理生理機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)、心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡等[3-4]。蛋白質(zhì)翻譯后修飾幾乎參與細(xì)胞所有的生命活動過程,蛋白的乙酰化修飾對蛋白質(zhì)翻譯后修飾功能轉(zhuǎn)變具有重要調(diào)控作用[12]。SIRT1是輔酶1(NAD)+依賴的蛋白去乙酰化酶沉默信息調(diào)節(jié)因子2家族中同源性最高的成員,能通過去乙?；饔谜{(diào)節(jié)靶蛋白活性、染色體穩(wěn)定性、基因轉(zhuǎn)錄,抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[13]。鄭婉等[14]通過腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞炎癥損傷發(fā)現(xiàn),上調(diào)SIRT1表達(dá)能抑制大鼠心肌細(xì)胞炎癥,提升心肌細(xì)胞增殖活性,保護(hù)心功能。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌缺血模型中,上調(diào)SIRT1表達(dá)能抑制小鼠心肌細(xì)胞炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡[15]。這些研究表明,SIRT1能通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡對心肌發(fā)揮保護(hù)作用。同時近年研究指出,新型HF治療藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑主要通過上調(diào)SIRT1發(fā)揮心臟保護(hù)作用[16]。在臨床研究中,入院時血清SIRT1水平降低與STEMI病人預(yù)后不良有關(guān)[17]。然而,關(guān)于血清SIRT1與STEMI病人HF的關(guān)系尚缺乏研究報道。本研究結(jié)果顯示,HF組外周血SIRT1水平明顯降低,外周血SIRT1水平升高為STEMI病人PCI術(shù)后HF的獨(dú)立保護(hù)因素,這說明外周血SIRT1水平降低參與STEMI病人PCI術(shù)后HF。分析與SIRT1能通過抑制核因子-κB p65乙?；?抑制核因子-κB p65介導(dǎo)的心肌細(xì)胞炎癥、凋亡和心室重構(gòu)有關(guān)[18]。同時SIRT1能通過抑制線粒體氧化損傷,抑制心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激,逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),改善心臟功能[19]。

G蛋白偶聯(lián)受體是真核生物中最大的膜蛋白家族,能通過結(jié)合細(xì)胞周圍的化學(xué)物質(zhì)激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號通路,參與多種病理生理過程[20]。GRK是一簇與G蛋白偶聯(lián)受體快速失敏相關(guān)的激酶,GRK2是第一個被證實(shí)與心血管系統(tǒng)相關(guān)的GRK,廣泛表達(dá)于各種組織中,其NT端結(jié)構(gòu)域能接觸G蛋白偶聯(lián)受體細(xì)胞質(zhì)尾部,使G蛋白偶聯(lián)受體快速活化后從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜,進(jìn)而介導(dǎo)炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞纖維化等多種病理生理過程[7]。Penela等[21]研究報道,GRK2能通過激活心肌細(xì)胞炎癥,促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化。Sato等[22]研究報道,敲除GRK2能抑制小鼠心肌細(xì)胞線粒體氧化損傷,抑制心肌細(xì)胞凋亡和改善心功能。臨床研究顯示,淋巴細(xì)胞GRK2表達(dá)水平降低與老年男性非STEMI病人療效有關(guān)[23]。本研究結(jié)果顯示,HF組外周血GRK2水平明顯升高,是STEMI病人PCI術(shù)后HF的獨(dú)立危險因素,這說明外周血GRK2水平升高參與STEMI病人PCI術(shù)后HF。分析與GRK2能通過誘導(dǎo)核因子-κB釋放和β2-腎上腺素受體脫敏,促進(jìn)心肌纖維化,進(jìn)而誘導(dǎo)心室重構(gòu)有關(guān)[21,24]。同時GRK2能通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+過載促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡,增加HF風(fēng)險[25]。本研究結(jié)果還顯示,發(fā)病至就診時間≥12 h、多支病變、NT-proBNP升高也是PCI術(shù)后HF的危險因素,分析是發(fā)病至就診時間越長和多支病變STEMI病人心肌缺血受損更嚴(yán)重,導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化,增加PCI術(shù)后HF風(fēng)險。NT-proBNP由心肌細(xì)胞受損后釋放,LVEF則是反映心功能狀態(tài)的有效指標(biāo),NT-proBNP水平越高和LVEF越低說明心功能受損越嚴(yán)重,PCI術(shù)后HF風(fēng)險更高。ROC曲線分析顯示,外周血SIRT1、GRK2水平單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)后HF的AUC分別為0.784,0.789,0.875,兩者聯(lián)合預(yù)測AUC顯著增加,說明SIRT1、GRK2可能成為STEMI病人PCI術(shù)后HF的預(yù)測標(biāo)志物,同時聯(lián)合檢測外周血SIRT1、GRK2水平能提升STEMI病人PCI術(shù)后HF的預(yù)測價值。但本研究結(jié)果還需前瞻性多中心研究進(jìn)一步證實(shí),并探究SIRT1、GRK2參與STEMI病人PCI術(shù)后HF的機(jī)制。

綜上所述,PCI術(shù)后HF的STEMI病人外周血SIRT1水平降低,GRK2水平升高,可作為STEMI病人PCI術(shù)后HF的輔助預(yù)測指標(biāo),且兩者聯(lián)合的預(yù)測價值較高。