李慎柯,余佳佳,趙雋,溫松,于法明,姜東亮

(1.濮陽市油田總醫(yī)院 呼吸科,河南 濮陽 457001;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453000)

近年來隨著腫瘤免疫治療的研究與應(yīng)用,相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune check-point inhibitors,ICIs)的應(yīng)用范圍越來越廣,其抗腫瘤活性高,不良反應(yīng)少,成為聯(lián)合治療惡性腫瘤的重要組成部分,腫瘤患者的治療效果得到較大改善[1]。由于免疫治療存在假性進(jìn)展可能,實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)[2]不能完全滿足當(dāng)前免疫治療大背景下的臨床需求。雖然近年來實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)已經(jīng)應(yīng)用于臨床,但是相關(guān)臨床數(shù)據(jù)庫仍不完善,數(shù)據(jù)共享受限,對(duì)于假性進(jìn)展等仍需再驗(yàn)證才能完成評(píng)估。既往研究表明血清腫瘤標(biāo)志物可為腫瘤療效評(píng)價(jià)提供輔助參考依據(jù)[3],近幾年指南已經(jīng)推薦免疫聯(lián)合化療作為晚期肺腺癌治療的一線標(biāo)準(zhǔn)[4]。但目前尚無腫瘤標(biāo)志物變化與肺腺癌免疫聯(lián)合化療效果相關(guān)性評(píng)估的報(bào)道。本研究選取晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療患者,探究其腫瘤標(biāo)志物水平變化與免疫聯(lián)合化療效果之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年4月至2021年12月濮陽市油田總醫(yī)院收治的晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療患者為研究對(duì)象。一線治療32例,二線治療25例,三線治療6例。納入標(biāo)準(zhǔn):ⅢB～Ⅳ期的肺腺癌患者(有病理學(xué)支持),分子病理報(bào)告未發(fā)現(xiàn)陽性突變靶點(diǎn);Karnofsky評(píng)分≥80分[5];具有可測(cè)量病灶,轉(zhuǎn)移灶部位包括肝、肺、骨、淋巴結(jié)等;完成6個(gè)周期治療并存在可連續(xù)性評(píng)價(jià)的腫瘤標(biāo)志物數(shù)據(jù),所選標(biāo)志物均為肺癌常用腫瘤標(biāo)志物[6];診療數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并基礎(chǔ)性免疫性疾病。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共63例,其中男41例,女22例;年齡41～79(64.25±8.93)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有入組患者均接受免疫聯(lián)合化療,免疫治療使用卡瑞利珠單抗;化療方案為培美曲塞500 mg·m-2及順鉑75 mg·m-2。培美曲塞預(yù)處理:地塞米松3.75 mg,口服,1日2次(培美曲塞用藥前1 d、當(dāng)天、用藥后1 d使用)。免疫治療1 d為1個(gè)周期,每個(gè)周期需間隔21 d,治療6個(gè)周期。

1.3 血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法

在治療前及治療6個(gè)周期后,采集患者早晨空腹靜脈血,常規(guī)離心后取血清備用,采用ABBOTT I2000SR型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平。檢測(cè)方法按說明書步驟執(zhí)行。

1.4 血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen21-1,CYFRA21-1)。正常參考值:CEA<5.0 μg·L-1,CA125<35 U·mL-1,CA19-9<37 U·mL-1,CYFRA21-1為0～2.4 μg·L-1。

1.5 近期療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療6個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià),根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解(complete response,CR):所有目標(biāo)病灶消失。部分緩解(partial response,PR):病灶基線長(zhǎng)徑縮小≥30%。疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):病灶基線長(zhǎng)徑有縮小但處于PR與SD之間。疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):病灶基線長(zhǎng)徑增加≥20%。其中CR、PR、SD為疾病控制,PD為治療無效。經(jīng)過治療后PR有33例,SD有19例,PD有11例,無CR患者。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同療效患者血清腫瘤標(biāo)志物水平

治療6個(gè)周期后,PR組患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平均較治療前降低(P<0.05);PD組患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平均較治療前升高(P<0.05);SD組患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療后不同療效的晚期肺腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 治療前后患者血清腫瘤標(biāo)志物水平

治療6個(gè)周期后,63例患者的血清CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療前后血清CEA水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

3 討論

肺癌是發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤,肺腺癌占所有肺癌的40%左右[7-8]。近年來免疫治療是晚期肺癌治療的新方向,目前應(yīng)用于臨床的免疫評(píng)效方法iRECIST標(biāo)準(zhǔn)存在缺陷[9-10]?，F(xiàn)在應(yīng)用于免疫治療評(píng)效的新方法如PET-CT及循環(huán)游離DNA都各有優(yōu)劣[11-13],但輻射性及費(fèi)用高等限制了其在臨床上的普遍應(yīng)用。較多臨床研究提示,腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺腫瘤的診斷治療及療效評(píng)價(jià)具有一定參考價(jià)值[14-16]。但尚無相關(guān)研究證實(shí)腫瘤標(biāo)志物水平與免疫聯(lián)合化療效果的關(guān)系,本研究通過監(jiān)測(cè)晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療后患者的腫瘤標(biāo)志物變化與療效之間的關(guān)系,以期望能發(fā)現(xiàn)新的腫瘤評(píng)價(jià)方法,可用于鑒別聯(lián)合免疫治療后可能出現(xiàn)的假性進(jìn)展[9,17-18]、延遲反應(yīng)[18]和疾病超進(jìn)展[19]等。

本研究結(jié)果顯示:治療6個(gè)周期后,不同療效的晚期肺腺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平不同,PR患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平較前降低,PD患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平較前升高,SD患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平治療前后無明顯變化。這說明血清中CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平可在一定程度上反映晚期肺腺癌患者免疫聯(lián)合化療的效果。治療前后63例患者的血清CA125、CA19-9及CYFRA21-1存在差異,血清CEA無明顯差異。以往研究發(fā)現(xiàn)CEA在腺癌中的敏感度可達(dá)88.1%[20-21],表達(dá)水平與肺癌治療及復(fù)發(fā)具有相關(guān)性[22]。本研究結(jié)果顯示治療前后CEA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與既往研究不同,可能是免疫治療影響了CEA的變化,這需要擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步驗(yàn)證。CA125被證實(shí)在肺癌組織中存在較高的表達(dá)性,可用于輔助肺癌的診療[23-24];CYFRA21-1與CEA可以聯(lián)合評(píng)價(jià)NSCLC化療效果,其敏感度可高達(dá)81%[25]。宋春青等[26]研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI靶向治療后CYFRA21-1及CA19-9水平降低與治療效果相關(guān),與本研究結(jié)果相似。因此考慮腫瘤標(biāo)志物水平變化可在晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療中作為輔助療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。雖然肺癌經(jīng)免疫治療后假性進(jìn)展的情況并不常見(0.6%～5.8%[27]),但鑒于免疫治療在肺癌患者中的使用越來越多,準(zhǔn)確識(shí)別和評(píng)估假性進(jìn)展將越來越重要。結(jié)合本研究,認(rèn)為血清腫瘤標(biāo)志物水平結(jié)合影像學(xué)結(jié)果可以作為晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療后的效果評(píng)價(jià)指標(biāo),以彌補(bǔ)臨床上僅僅以影像學(xué)手段為主的療效評(píng)價(jià)體系的缺陷,在免疫治療方面具有重要的臨床意義。

4 結(jié)論

傳統(tǒng)的腫瘤療效評(píng)價(jià)體系可能無法滿足目前腫瘤免疫聯(lián)合化療效果評(píng)估的要求,晚期肺腺癌患者的CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平變化與腫瘤負(fù)荷變化具有相關(guān)性,可為晚期肺腺癌患者的免疫聯(lián)合化療效果評(píng)價(jià)提供輔助參考依據(jù),也可為鑒別腫瘤免疫治療后出現(xiàn)的假性進(jìn)展、延遲反應(yīng)及疾病超進(jìn)展提供幫助,但CEA在免疫聯(lián)合化療效果評(píng)價(jià)中的作用還需進(jìn)一步驗(yàn)證。