姜慧君 張宗新 葉星晨 吳瑩

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系體內(nèi)B淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生自身抗體和（或）補(bǔ)體并結(jié)合于紅細(xì)胞膜上，致紅細(xì)胞破壞加速而引起的一組溶血性貧血[1]?；旌闲兔庖咝匀苎载氀侵富颊哐逯屑扔袦刈陨砜贵w又有冷自身抗體[2]，是一種特殊類型AIHA。根據(jù)發(fā)病原因可分為原發(fā)或繼發(fā)，常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物、感染和淋巴瘤等[3-4]。血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是一種外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral Tcell lymphoma，PTCL）的亞型，僅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，外周T 細(xì)胞淋巴瘤的15%～20%。有研究曾報(bào)道AIHA 主要發(fā)生在B 細(xì)胞淋巴瘤[5-6]，而臨床患混合型AIHA 合并PTCL 發(fā)病率低，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道多為個(gè)案分析。本文報(bào)道AIHA合并AITL 患者1 例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析該例患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，為臨床診治該病提供參考。

患者女，50 歲。因“發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大1 個(gè)月余”于2022 年8 月29 日收治于湖州市中心醫(yī)院外科?；颊咧髟V精神可，神志清楚，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)乏力、盜汗，無(wú)胸痛、心悸，近期體重?zé)o明顯變化。入院查體：體溫37.8 ℃，脈搏112 次/min，血壓99/69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。貧血貌，查體示頸部可捫及多發(fā)腫塊，高出皮面，無(wú)壓痛，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，無(wú)搏動(dòng)及波動(dòng)感。腹平軟，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)水腫，腎區(qū)叩痛陰性，移動(dòng)性濁音陰性。既往有高血壓病史。輔助檢查：WBC 5.2×109/L，RBC 1.32×1012/L，紅細(xì)胞平均Hb 濃度313 g/L，PLT 113×109/L，RET 10.5%。血清TBil 99.7 μmol/L，DBil 10.9 μmol/L，IBil 88.8 μmol/L，乳酸脫氫酶589 U/L，F(xiàn)PG 7.79 mmol/L，白蛋白33.0 g/L，AST、ALT、血鉀、納、氯正常。貧血3 項(xiàng)：鐵蛋白328.30 ng/mL，葉酸5.76 ng/mL，維生素B12233.00 pg/mL。EB病毒衣殼抗體IgG＞600 U/mL，EB 病毒核抗體IgG 119 U/mL，直接抗人球試驗(yàn)陽(yáng)性，含鐵血黃素試驗(yàn)陰性，冷凝集試驗(yàn)1∶64。尿常規(guī)尿膽原陽(yáng)性。血型鑒定結(jié)果示：A 型；RhCcDEe；M陽(yáng)性，血清中檢出IgG 類和IgM 類混合抗體。IgM 自身抗體效價(jià)：27 ℃效價(jià)為8；4 ℃效價(jià)為16；提示該抗體具有寬熱幅。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓造血組織明顯增生，造血組織占60%左右。粒細(xì)胞系增生明顯，原始細(xì)胞可見，中晚幼粒細(xì)胞正常。紅細(xì)胞系增生，幼紅細(xì)胞簇可見。巨核細(xì)胞大致正常。超聲檢查：主動(dòng)脈流速增快，左心室舒張功能欠佳，左側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大。入院后行頸部淋巴結(jié)活檢，病理檢查結(jié)果顯示淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)不清，淋巴細(xì)胞彌漫增生，伴大量上皮樣組織細(xì)胞，見圖1，免疫組化結(jié)果提示：CD3（+），CD20（B 細(xì)胞+），PAX-5（B 細(xì)胞+），Bcl-2（+），Bcl-6（B 細(xì)胞+），CD10（散在+），MUM-1（+），c-Myc（+約40%），EB 病毒（-），Ki-67（+約70%），CD30（部分+），CD15（-），CD21（FDC+），CD8（1+），CD4（3+），CD68（組織細(xì)胞+），CD163（+），CD5（+），CXCL13（+），ICOS（+），PD-1（+），綜合臨床血清學(xué)試驗(yàn)和病理活檢診斷為混合型AIHA 合并AITL。采用CHOPE 方案化療，所用藥物為靜脈滴注葡萄糖注射液250 mL+地塞米松15 mg，靜脈推注0.9%氯化鈉注射液40 mL+環(huán)磷酰胺1.1 g，靜脈推注0.9%氯化鈉注射液40 mL+硫酸長(zhǎng)春地辛4 mg，靜脈滴注葡萄糖注射液250 mL+脂質(zhì)體阿霉素40 mg，靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液500 mL+依托泊苷0.1 g，化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療，化療后出現(xiàn)骨髓抑制伴感染性發(fā)熱，予G-CSF針升白細(xì)胞，舒普深針靜滴，泊沙康唑口服抗感染?；颊哂?023 年2 月16 日完成第6 次化療，血常規(guī)檢查血紅蛋白較前升高，PET-CT 檢查右側(cè)頸部淋巴結(jié)較前縮小，F(xiàn)DG 代謝未見升高，多維爾評(píng)分1 分。目前仍在隨訪中。

圖1 入院后頸部淋巴結(jié)活檢病理檢查結(jié)果（A、B：免疫組化，×20；C、D：HE 染色，×20）

討論AIHA 合并AITL 在臨床上屬于罕見病，本病臨床表現(xiàn)多樣化，常有發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大等，早期淋巴結(jié)腫大容易被忽視，且易與其他疾病混淆，80%患者診斷明確時(shí)已是臨床Ⅲ～Ⅳ期[7-8]。本文報(bào)道該例患者臨床癥狀表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，貧血。臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果異常，抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，尿膽原陽(yáng)性，IBil、TBil、乳酸脫氫酶均升高，Hb減少，冷凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，骨髓示增生性，提示該患者存在AIHA。其中，抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，冷凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，進(jìn)一步確診為混合型AIHA。AIHA 合并AITL 存在貧血之外，主要累及淋巴結(jié)，診斷主要依據(jù)組織病理和免疫表型結(jié)果淋巴結(jié)活檢。AITL 典型的組織學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的全部或部分破壞，其腫瘤細(xì)胞通常是具有清晰細(xì)胞質(zhì)的中小型淋巴細(xì)胞，呈簇狀增生圍繞于血管周圍，或彌漫分布于副皮質(zhì)區(qū)，伴有浸潤(rùn)的多種炎性細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，高內(nèi)皮細(xì)胞小靜脈和EB 病毒感染的B 細(xì)胞。AITL 是一種復(fù)雜的淋巴瘤，腫瘤細(xì)胞隱藏在復(fù)雜的炎癥背景細(xì)胞成分中構(gòu)成AITL 易被誤診的主要原因之一[7]。AITL腫瘤細(xì)胞常表達(dá)CD2、CD3、CXCL13、CD4、CD5、CD8、CD45RO、CD10 和Bcl-6等。其中，Bcl-6、CXCL13、CD10、PD-1 是診斷AITL 中的金指標(biāo)[9-10]。本文中該患者淋巴結(jié)病理檢測(cè)Bcl-6、CD10、PD-1 均顯示陽(yáng)性。

AIHA 合并AITL 發(fā)病機(jī)制在很大程度上仍不清楚，淋巴瘤可作為AIHA 的繼發(fā)因素，而AIHA 也可以繼發(fā)于淋巴瘤，兩者關(guān)系密切。有研究發(fā)現(xiàn)80%～95%的AITL 活組織切片可中發(fā)現(xiàn)EB 病毒[11-12]，AITL 常伴有EB 病毒感染，機(jī)體在免疫紊亂情況下感染病毒，誘導(dǎo)B 細(xì)胞多克隆增生，B 細(xì)胞增生可能進(jìn)一步發(fā)展為其他B 細(xì)胞淋巴瘤，進(jìn)而AITL 繼發(fā)彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤。該例患者EB 病毒衣殼抗體IgG 高達(dá)600 U/mL 提示既往感染EB 病毒。

目前對(duì)于AIHA 合并AITL 沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案。溶血導(dǎo)致Hb 降低，溶血相關(guān)指標(biāo)升高，早期輸注洗滌紅細(xì)胞，Hb無(wú)明顯升高，結(jié)合激素免疫調(diào)節(jié)治療后，Hb 緩慢升高，貧血得到緩解。血清中膽紅素出現(xiàn)降低，直接抗人球蛋白轉(zhuǎn)為陰性。本文采用CHOPE 方案化療，所用藥物為地塞米松15 mg，環(huán)磷酰胺1.1 g，硫酸長(zhǎng)春地辛4 mg，脂質(zhì)體阿霉素40 mg 依托泊苷0.1 g，化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療具有一定療效。

混合型AIHA 合并AITL 臨床表現(xiàn)不典型、發(fā)病機(jī)制不明確、組織細(xì)胞學(xué)復(fù)雜性、免疫表現(xiàn)多樣化均給早期診斷增加難度，容易誤診。目前AIHA 合并AITL研究病例較少，其病情進(jìn)展快，治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，未來(lái)亟需開展前瞻性、大規(guī)模的臨床隊(duì)列研究，為探討AIHA 合并AITL 的臨床特點(diǎn)及其發(fā)病機(jī)制提供更多、更高質(zhì)量的證據(jù)。