李煥國 晁紅艷 陶元萍 張永勝 崔鳳

隨著乳腺癌綜合治療水平的提高，外科治療的策略也隨之改變。保留乳頭乳房切除術(shù)（nipple preserving mastectomy，NSM）在臨床工作中開展得越來越多，NSM 可以最大程度保留患者外形上的美觀，同時減少患者的心理創(chuàng)傷[1]。但NSM 的最大缺點是存在腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。通過對乳房切除標(biāo)本的研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌對乳頭的侵襲率在9.5%～58.0%[2]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌是否伴有乳頭受侵對防止NSM 術(shù)后復(fù)發(fā)十分重要。多項研究提示MRI 檢查表現(xiàn)為乳頭強化是乳頭受侵的危險因素之一[3-5]；但這些研究對乳頭強化程度是主觀性評估。動態(tài)增強磁共振（dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCEMRI）定量分析可以獲得感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的血流動力學(xué)參數(shù)等功能變化信息，該定量分析技術(shù)已廣泛應(yīng)用于前列腺癌[6-7]、乳腺癌[8-9]、腮腺腫瘤[10-11]等腫瘤的診療中，并取得了一定的成果。筆者通過對比分析有無受侵的乳頭DCE-MRI 定量參數(shù)，分析其與乳腺癌原發(fā)灶間的相關(guān)性，以提高乳腺癌乳頭受侵及檢出的準(zhǔn)確性，進一步提高NSM 手術(shù)的安全性，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高患者的生存率。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019 年1 月至2022 年1 月杭州市中醫(yī)院確診乳腺癌并乳頭受侵的患者21 例（乳頭陽性組），均為女性，年齡28～81（50.00±13.25）歲，其中左側(cè)14 例，右側(cè)7 例；并選取同期一側(cè)乳腺癌并乳頭未受侵，且另一側(cè)乳腺無明顯病變的患者40 例（乳頭陰性組），均為女性，年齡30～80（52.00±18.25）歲，其中左側(cè)27 例，右側(cè)13 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行乳腺DCE-MRI 檢查；（2）檢查前未行輔助化療、放療、穿刺或手術(shù)；（3）術(shù)后病理檢查證實為乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量差，無法分析。兩組患者性別、年齡、腫瘤位置比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：2022KY135）。

1.2 方法 應(yīng)用3.0T MRI 儀（Discovery 750 3.0T，GE Healthcare，Milwaukee，USA）行乳房DCE-MRI 檢查，使用乳腺專用八通道相控陣線圈，囑患者俯臥位，雙側(cè)手臂上舉，保持身體與掃描床基本平行，調(diào)整雙乳自然垂于線圈內(nèi)，頭先進，依次行以下序列的掃描：橫軸位T1WI、T2WI 脂肪抑制序列、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、橫軸位T1WI 動態(tài)增強掃描，其中橫軸位T1WI 的掃描參數(shù)：重復(fù)時間（repetition time，TR）=425 ms，回波時間（echedelay time，TE）=8.384 ms，層厚=4 mm，視野（field of view，F(xiàn)OV）=320 mm×320 mm；T2WI 脂肪抑制序列的掃描參數(shù)：TR=5 762 ms，TE=89.408 ms，層厚=4 mm，F(xiàn)OV=320 mm×320 mm；DWI 序列的掃描參數(shù)：TR=2 777.26 ms，TE=60.6 ms，層厚=4 mm，F(xiàn)OV=320 mm×320 mm；T1WI 動態(tài)增強的掃描參數(shù)：TR=4.537 ms，TE=1.798 ms，層厚=1 mm，F(xiàn)OV=320 mm×320 mm。注射對比劑前先平掃一期作為蒙片，平掃結(jié)束后經(jīng)肘靜脈團注釓對比劑（Gd-DTPA，0.1 mmol/kg，2.0 mL/s），隨后快速推注0.9%氯化鈉注射液20 mL，第23 秒開始行增強掃描，采用并行采集，連續(xù)無間斷掃描8 次。

1.3 圖像處理 采用Omini Kinetics（GE Healthycare）軟件行血流動力學(xué)定量分析。每例患者動態(tài)增強數(shù)據(jù)導(dǎo)入處理軟件，采用Reference Region 模型處理，具體流程如下：以病灶最大層面非腫瘤側(cè)胸大肌及肋間外肌肌腹中點處勾畫ROI，勾勒范圍直徑0.5～1 cm，得到時間濃度曲線，勾畫乳頭ROI 時為避免可能存在容積效應(yīng)的干擾，除乳頭第一層及最后一層外其余逐層勾畫，最終融合為一個三維區(qū)域，再結(jié)合模型計算得到血流動力學(xué)參數(shù)，包括滲透性參數(shù)容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血漿空間容積分?jǐn)?shù)（Vp），再用相同的方法勾畫出腫瘤原發(fā)灶ROI，勾畫時盡量避開囊變區(qū)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件及R 語言。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。乳腺腫塊血流動力學(xué)參數(shù)與乳頭血流動力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)。采用多因素logistic 回歸分析預(yù)測乳腺癌患者乳頭受侵的危險因素，并繪制列線圖；繪制ROC 曲線分析血流動力學(xué)參數(shù)預(yù)測乳腺癌患者乳頭受侵的診斷效能，并計算AUC、靈敏度和特異度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳頭陽性組患者兩側(cè)乳頭血流動力學(xué)參數(shù)比較 乳頭陽性組患者腫瘤側(cè)乳頭的Ktrans、Kep、Vp 均明顯高于健側(cè)乳頭（均P＜0.05），見表1。受侵乳頭的Ktrans與乳腺癌病灶的Ktrans呈正相關(guān)（r=0.737，P＜0.05），而兩者的Kep、Vp 均無相關(guān)（均P＞0.05）。

表1 乳頭陽性組患者兩側(cè)乳頭血流動力學(xué)參數(shù)比較

2.2 乳頭陽性組與乳頭陰性組患者血流動力學(xué)參數(shù)比較 乳頭陽性組患者Ktrans、Kep、Vp 均高于乳頭陰性組患者（均P＜0.05），見表2。

表2 乳頭陽性組與乳頭陰性組患者血流動力學(xué)參數(shù)比較

2.3 乳頭陰性組患者兩側(cè)乳頭血流動力學(xué)參數(shù)比較 乳頭陰性組患者兩側(cè)乳頭Ktrans、Kep、Vp 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 乳頭陰性組患者兩側(cè)乳頭血流動力學(xué)參數(shù)比較

2.4 乳腺癌患者乳頭受侵的危險因素分析 經(jīng)多因素logistic 回歸分析顯示，血流動力學(xué)參數(shù)Kep、Vp 是預(yù)測乳腺癌患者乳頭受侵的危險因素，見表4，Kep、Vp 預(yù)測乳腺癌患者乳頭受侵的列線圖見圖1。Kep、Vp 聯(lián)合預(yù)測乳腺癌患者乳頭受侵的AUC 為0.84，靈敏度及特異度均為0.762，ROC 曲線見圖2。

表4 乳腺癌患者乳頭受侵的危險因素分析

圖1 Kep、Vp 預(yù)測乳腺癌患者乳頭受侵的列線圖

圖2 Kep、Vp 聯(lián)合預(yù)測乳腺癌乳頭受侵的ROC 曲線

3 討論

準(zhǔn)確評估乳頭無未受到腫瘤侵犯是決定NSM 的關(guān)鍵。當(dāng)MRI 檢查兩側(cè)乳頭強化程度不一致時，強化程度高的乳頭被認為是異常強化[12]。本文采用了Reference Region 模型對乳腺癌患者乳頭是否受侵的血流動力學(xué)參數(shù)進行了評估。

經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，受侵乳頭的Ktrans、Kep、Vp 均高于未受侵的乳頭（均P＜0.05），無論是在健側(cè)的乳頭還是在腫瘤側(cè)的未受侵乳頭。Kang 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)分級Ⅱ/Ⅲ級腫瘤的Ktrans、Kep、Vp 高于I 級腫瘤（P＜0.05）。張濤濤等[14]通過對比分析乳腺良惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的Ktrans、Kep、Vp 均高于良性腫瘤，這可能是由于轉(zhuǎn)移的癌細胞在乳頭內(nèi)大量增殖，腫瘤血管增生，導(dǎo)致血流增加，同時腫瘤對血管刺激增強，導(dǎo)致血管的通透性增大，最終使轉(zhuǎn)移的乳頭區(qū)域血流動力學(xué)參數(shù)高于正常乳頭組織[15-16]，這在Kang 等[13]和Surov 等[17]的研究中也被證實，他們發(fā)現(xiàn)Ktrans、Kep、Vp與腫瘤Ki-67 表達呈正相關(guān)，證實了Ktrans、Kep、Vp 較高預(yù)示著腫瘤細胞增殖活性更高。同時本研究對受侵乳頭的與乳腺癌病灶血流動力學(xué)參數(shù)進行相關(guān)性分析，兩者Ktrans呈正相關(guān)（r=0.737，P＜0.05），這提示乳腺癌的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶具有相似的中央室到外周室的轉(zhuǎn)運系數(shù)，但兩者的Kep、Vp 均無相關(guān)性，這可能與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)，由于原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶在生長過程中并不完全同步，此外乳頭區(qū)的ROI 為整個乳頭，不僅包括了轉(zhuǎn)移瘤區(qū)，還可能包括了正常組織，這也可能是造成兩者的Kep、Vp不相關(guān)的原因。

本研究多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，Kep、Vp是預(yù)測乳腺癌患者乳頭受侵的危險因素，靈敏度及特異度均較高。多項研究發(fā)現(xiàn)，Ktrans、Kep 不僅是鑒別乳腺腫瘤良惡性的重要指標(biāo)，還與腫瘤血管內(nèi)皮生長因子的表達呈正相關(guān)[14，18]，但經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)Ktrans并不是判斷乳頭受侵的危險因素，也可能是定量分析模型不同造成的[19]。Vp 為血漿空間容積分?jǐn)?shù)，代表血漿的體積分?jǐn)?shù)，其生理學(xué)意義應(yīng)與DEC-MRI 中腦血容量相同，反應(yīng)了腫瘤的血流灌注[20]。本研究發(fā)現(xiàn)Vp 也是判斷乳頭受侵的危險因素之一，提示受侵犯的乳頭血流灌注水平高于正常乳頭。

本研究也存在一些局限性：（1）本研究中乳頭受侵的病例較少，可能會導(dǎo)致分析結(jié)果存在偏差，需要在今后的研究中擴大樣本量進行分析和驗證；（2）本研究未對乳腺癌的病理分型、免疫組化進行分析，同時本研究僅將乳頭強化的血流動力學(xué)參數(shù)作為乳頭有無受侵預(yù)測因素，可能不夠全面，在今后的研究中將進一步完善。

綜上所述，DCE-MRI 定量分析在評估乳腺癌患者乳頭有無受侵中具有一定的應(yīng)用價值，其中Kep、Vp是預(yù)測乳腺癌侵及乳頭的危險因素。受侵乳頭的Ktrans與乳腺癌腫塊的Ktrans呈正相關(guān)。