姚慧霞，郭紅菊，欒曉倩，柳 達

（1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院CCU，河南 洛陽 471000；3.石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，新疆 石河子 832000）

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指各種原因引起累及顱內(nèi)小血管損傷而導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]，影像學(xué)主要表現(xiàn)為近期皮質(zhì)下小梗死（RSSI）、腔隙、腦白質(zhì)高信號（WMH）、血管周圍間隙（PVS）、腦微出血（CMB）和腦萎縮[2]。由于CSVD 起病隱匿，容易被患者及臨床醫(yī)生忽視，所以CSVD 患者的診斷和治療易被延誤。而隨著病情的進展，5 年內(nèi)可有18.2%的患者發(fā)生認知功能障礙[3]，嚴重影響其生活質(zhì)量。目前關(guān)于CSVD 患者發(fā)生認知障礙的病因和發(fā)病機制尚未完全明確。有研究表明[4]，心率變異性（HRV）的下降與WMH 的進展有關(guān)。另有研究表明[5]，HRV 降低是PVS 相關(guān)認知障礙的獨立影響因素，但是關(guān)于HRV是否參與了CSVD 相關(guān)認知功能障礙的國內(nèi)研究甚少。因此，本研究擬探討HRV 與CSVD 患者認知功能的相關(guān)性，為CSVD 相關(guān)認知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年11 月3 日-2022 年11月5 日在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診并完成頭顱MRI 及24 h 動態(tài)心電圖的136 例CSVD 患者的臨床資料，其中男63 例，女73 例；年齡65～73歲，中位年齡68.00（66.00，70.00）歲。根據(jù)認知功能障礙發(fā)生情況將其分無認知功能障礙組（75 例）及認知功能障礙組（61 例）。納入標準：①符合腦小血管病診斷標準[2]，此項評估由我院2 名放射科醫(yī)生完成；②年齡≥65 歲。排除標準：①合并腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等大血管病變，合并顱內(nèi)感染、顱內(nèi)腫瘤、頭部外傷；②合并阿爾茲海默癥、帕金森、癲癇、意識喪失的腦震蕩等神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③合并心律失常、冠心病、心肌病、心力衰竭、糖尿病、甲亢等影響HRV 的疾病；④合并急慢性感染性疾病，合并自身免疫性疾病及嚴重肝腎功能不全；⑤合并精神、心理疾??；⑥服用影響認知功能的藥物；⑦行動態(tài)心電圖1 周前服用β-受體阻滯劑等影響HRV 的藥物。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集兩組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、D 二聚體等相關(guān)實驗室檢查資料。

1.2.2 HRV 分析 采用24 h 動態(tài)心電圖分析HRV參數(shù)，包括：24 h 平均心率、全部正常竇性心搏RR間期的標準差（SDNN）、全程每5 min 正常RR 間期均值的標準差（SDANN）、全程5 min 正常RR 間期標準差的平均值（SDNNindex）、相鄰正常RR 間期差值的均方根（rMSSD）、相鄰正常RR 間期相差超過50 ms 的心搏數(shù)占總竇性心搏數(shù)的百分比（PNN50）、低頻功率（LF）及高頻功率（HF）。

1.2.3 認知功能評價 采用MoCA 對患者進行認知功能評價，包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向等方面，總分30 分，≥26 分為正常，＜26 分為認知功能障礙，受教育年限≤12 年加1 分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2或者校正χ2檢驗；采用Spearman 相關(guān)性分析探討CVSD 患者HRV 指標與MoCA 評分的相關(guān)性，采用二元Logistic回歸模型分析探討CVSD 認知功能障礙的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、D 二聚體水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較[±s，M（P25，P75）]

表1 兩組一般資料比較[±s，M（P25，P75）]

2.2 兩組HRV 指標比較 認知功能障礙組SDNN、SDNNindex、PNN50、LF 低于無認知功能障礙組（P＜0.05），兩組SDANN、rMSSD、HF 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組HRV 指標比較[±s，M（P25，P75）]

表2 兩組HRV 指標比較[±s，M（P25，P75）]

2.3 HRV 與MoCA 評分的相關(guān)性 Spearman 相關(guān)分析顯示：CSVD 患者MoCA 評分與SDNN、SDANN、SDNNindex、PNN50、LF 呈正相關(guān)，與rMSSD、HF 無關(guān)，見表3。

表3 HRV 與MoCA 評分的相關(guān)性

2.4 認知功能障礙的影響因素分析 以有無認知功能障礙為因變量，SDNN、SDNNindex、LF、PNN50 為協(xié)變量，建立二元Logostic 回歸分析模型，結(jié)果顯示，SDNNindex 是CSVD 患者認知功能障礙的影響因素（OR=0.943，95%CI：0.891～0.999，P=0.045），見表4。

表4 認知功能障礙功能相關(guān)影響因素的二元Logistic 回歸分析

3 討論

隨著人口老齡化的加速及腦血管病危險因素的高發(fā)，CSVD 發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢，且由于其發(fā)病隱匿，很容易被誤診、漏診，因而延誤患者的最佳治療時間。隨著病情的發(fā)展，患者神經(jīng)功能缺損加重，有可能發(fā)生認知功能障礙、癡呆等[3]，所以臨床應(yīng)加強對CSVD 的早期發(fā)現(xiàn)及診斷，控制CSVD 相關(guān)認知功能障礙的危險因素。

HRV 是通過分析動態(tài)心電圖心博間期的變異性來反映心臟自主神經(jīng)平衡和協(xié)調(diào)關(guān)系，被廣泛用于評價自主神經(jīng)功能[6]。研究表明，HRV 的降低與神經(jīng)功能缺損、卒中后發(fā)生認知功能障礙[7]及心血管病發(fā)生認知障礙[8]相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，SDNN、SDANN、SDNNindex、PNN50、LF 與MoCA 評分呈正相關(guān)，即HRV 水平較高時，認知功能評分較高；SDNNindex 與認知功能獨立相關(guān)。HRV 指標中，SDNN、SDNNindex 反映自主神經(jīng)整體活性，SDANN反映交感神經(jīng)活性，PNN50 反映副交感神經(jīng)活性，LF 可反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的混合作用。HRV越低，交感神經(jīng)張力越高，副交感神經(jīng)活性越低。因此本研究提示，HRV 的降低即交感神經(jīng)張力增高、副交感神經(jīng)活性下降可能是CSVD 患者認知功能障礙的危險因素。HRV 的降低導(dǎo)致CSVD 患者發(fā)生認知功能障礙可能的原因有：①迷走神經(jīng)可通過膽堿能抗炎途徑的反射激活產(chǎn)生快速的抗炎反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)通過迷走神經(jīng)的炎癥反射，可以抑制細胞因子的釋放[9，10]，刺激迷走神經(jīng)，可抑制TNF、IL-1、IL-6 和IL-8 的釋放[11]。而血清TNF-α 水平的升高是CSVD 患者發(fā)生認知功能障礙的潛在預(yù)測指標[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α[13]、IL-17 和IL-23[14]可能是阿爾茨海默病進展的早期標志物。因此，HRV降低可能通過減少迷走神經(jīng)的抗炎反射來損害認知功能。②自主神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)心輸出量調(diào)節(jié)腦血流量，使腦血流量維持平衡[15]。在缺乏吻合支的腦小血管網(wǎng)絡(luò)中，微小血管管壁薄、彈性差，缺乏自我調(diào)節(jié)，HRV 降低易導(dǎo)致腦微小動脈血流量調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[16]，損傷的內(nèi)皮血管平滑肌增殖，從而減少腦灌注，長期的缺血缺氧會破壞大腦功能區(qū)神經(jīng)軸突和髓鞘的完整性，引起大腦退行性病變。有研究表明[17]，作為血管內(nèi)皮損傷的標志物細胞間黏附因子-1 的升高與缺血性CSVD 患者發(fā)生認知功能障礙顯著相關(guān)。③自主神經(jīng)可調(diào)控血壓，心率變異性降低會導(dǎo)致血壓變異性增大，CSVD 病變導(dǎo)致腦組織對血壓變化適應(yīng)能力顯著下降，血壓變異性增大可導(dǎo)致腦灌注減少、血管壓力增大、血管內(nèi)皮損傷等，最終發(fā)生認知功能障礙[18]。國內(nèi)有多項研究也證實了血壓變異性增大與腦小血管病認知功能障礙顯著相關(guān)[19]。研究表明[20]，在50 歲及以上的人群中，較低的SDNN、LF 和LF/HF 比值與較低MoCA 評分顯著相關(guān)。在一項房顫人群的研究中，發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能受損與房顫患者認知功能障礙相關(guān)[21]。

綜上所述，HRV 的降低可能是CSVD 患者認知功能障礙的危險因素，自主神經(jīng)功能障礙可能是CSVD 患者發(fā)生認知功能障礙的早期指標，利用動態(tài)心電圖對患者進行監(jiān)測并及時采取干預(yù)措施調(diào)節(jié)CSVD 患者心率變異性水平，對于CSVD 患者認知功能障礙的預(yù)防可能有積極意義。