張艷妮，李世玲，鄧 春

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院新生兒科，重慶 402160）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒的一種慢性肺部疾病，是由發(fā)育中的未成熟肺的損傷和修復(fù)之間的失衡引起的。肺泡簡(jiǎn)化和肺血管畸形是大多數(shù)BPD 患兒的組織病理學(xué)特征[1]。早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生是一個(gè)多因素的過程，包括產(chǎn)前和產(chǎn)后暴露。BPD 的變化始于子宮，受到產(chǎn)前類固醇、胎齡、出生體重、性別和母體炎癥的影響。出生后則受機(jī)械通氣、過量氧氣暴露、出生后感染、營養(yǎng)和生長以及某些藥物的影響[2-4]。動(dòng)脈導(dǎo)管是胎兒循環(huán)中一種特殊的結(jié)構(gòu)，在出生后的適應(yīng)過程中會(huì)自動(dòng)閉合。然而，高達(dá)70%的極早產(chǎn)兒在心肺轉(zhuǎn)換期后可能有持續(xù)性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）。這一人群中的PDA 與新生兒發(fā)病率的增加有關(guān)[5]。PDA 也被認(rèn)為是BPD 的危險(xiǎn)因素，特別是在使用機(jī)械通氣超過48 h 的嬰兒中[6-8]。目前，越來越多的研究認(rèn)為，對(duì)動(dòng)脈導(dǎo)管分流范圍或分流時(shí)間的全面評(píng)估相比，單純的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并不是BPD 的重要危險(xiǎn)因素。本研究該領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，以闡明動(dòng)脈導(dǎo)管的管徑大小是否與早產(chǎn)兒的BPD 有關(guān)。

1 資料與方法

1.1 資料來源計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限從建庫至2022 年10 月，查找有關(guān)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉與支氣管肺發(fā)育不良的研究，同時(shí)追溯相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，語種限中文和英文。本次研究遵守系統(tǒng)審查和薈萃分析（PRISMA）準(zhǔn)則首選報(bào)告項(xiàng)目提出的建議[9]，并已在Prospero 上進(jìn)行注冊(cè)，編號(hào)為CRD42022364147。

1.1.1 英文文獻(xiàn)檢索詞和檢索式 以PubMed 為例：((((Ductus Arteriosus,Patent) OR (patent ductus arteriosus)) OR (ductus arteriosus)) OR (PDA)) AND(((Dysplasia,Bronchopulmonary) OR (Bronchopulmonary dysplasia)) OR (BPD))。

1.1.2 中文文獻(xiàn)檢索詞和檢索式 以CNKI 為例：((篇關(guān)摘='支氣管肺發(fā)育不良') AND (篇關(guān)摘='動(dòng)脈導(dǎo)管未閉'))。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；②研究對(duì)象：支氣管肺發(fā)育不良的早產(chǎn)兒和正常早產(chǎn)兒中患有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的部分早產(chǎn)兒；③提供了可以用來分析PDA 和BPD 之間關(guān)系的基本數(shù)據(jù)；④有完善超聲心動(dòng)圖檢查用來估計(jì)動(dòng)脈導(dǎo)管分流的嚴(yán)重程度。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法提取原始數(shù)據(jù)且通過各種渠道索取無果，數(shù)據(jù)計(jì)算有誤或質(zhì)量較差的文獻(xiàn)（NOS 評(píng)分＜3 分）；②對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只收集所選研究方法描述的最詳細(xì)、最完整的研究數(shù)據(jù)；③綜述、病例報(bào)告、病例分析、社論、動(dòng)物研究、細(xì)胞研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由2 名審查員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，從篩選的研究中提取數(shù)據(jù)，第3 名審查員檢查數(shù)據(jù)提取的完整性和準(zhǔn)確性。

1.5 資料提取 從每項(xiàng)研究中提取的數(shù)據(jù)包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究區(qū)域、數(shù)據(jù)中心數(shù)量、樣本量、研究設(shè)計(jì)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的持續(xù)時(shí)間和分流程度、孕周和出生體重等。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）分別對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。該量表總分為9 分，由選擇偏向（0～4 分）、可比性（0～2 分）和結(jié)局（0～3 分）組成。3名評(píng)估者獨(dú)立評(píng)估每項(xiàng)研究的方法質(zhì)量，任何差異都通過討論解決。1～3、4～6、7～9 分分別為低、中、高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.4 軟件對(duì)研究進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2統(tǒng)計(jì)量和P值檢驗(yàn)，若無顯著異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)應(yīng)用敏感性分析，逐個(gè)將每個(gè)研究從分析中移除，比較取出前后的OR值。當(dāng)OR值有重大變化時(shí)，選擇排除異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)是否存在偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及特征 共檢索到文獻(xiàn)7359 篇，其中中文文獻(xiàn)876 篇，英文文獻(xiàn)6483 篇。排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)3087 篇，初步閱讀標(biāo)題或摘要剔除文獻(xiàn)4250 篇，因缺乏相關(guān)暴露、必要的結(jié)果或無法獲得全文等排除18 篇文獻(xiàn)，最終納入6 篇文獻(xiàn)[5，10-14]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。6 項(xiàng)研究均為回顧性隊(duì)列研究，包括424 例支氣管肺發(fā)育不良患兒和1024 例正常早產(chǎn)兒，所有研究都發(fā)表于2012-2022 年，5 項(xiàng)研究為胎齡＜28 周的早產(chǎn)兒[5，10-13]，3 項(xiàng)研究在歐洲進(jìn)行[5，13，14]，1 項(xiàng)在我國[12]，2 項(xiàng)在美國[10，11]。所有研究都描述了PDA 和BPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括臨床表現(xiàn)和超聲心動(dòng)圖。納入研究的一般情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 在6 項(xiàng)研究中，4 項(xiàng)研究的評(píng)分在7 分以上[5，11，12，13]，2 項(xiàng)研究的評(píng)分為6 分[10，14]，見表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 Meta 分析

2.3.1 PDA 與BPD 的關(guān)系 共6 項(xiàng)研究[5，10-14]報(bào)告了PDA 與BPD 發(fā)生的關(guān)系，其結(jié)果存在明顯的異質(zhì)性（I2=62%，P=0.04）（圖2），因此進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Deng Y 等[12]的研究是異質(zhì)性的主要來源，故將其排除，再進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示PDA 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的風(fēng)險(xiǎn)是非PDA 早產(chǎn)兒的1.49 倍（OR=1.49，95%CI：1.19～1.85，P=0.0004），見圖3。

圖2 PDA 與BPD 關(guān)系的森林圖

圖3 PDA 與BPD 關(guān)系的森林圖（排除異質(zhì)性后）

2.3.2 導(dǎo)管直徑＞1.5 mm 的PDA 與BPD 的關(guān)系 有3 項(xiàng)研究[5，10，13]報(bào)告了導(dǎo)管直徑＞1.5 mm 的PDA 對(duì)發(fā)生BPD 的影響，森林圖顯示導(dǎo)管直徑＞1.5 mm 的PDA 患兒發(fā)生BPD 的風(fēng)險(xiǎn)是非PDA 早產(chǎn)兒的1.75 倍（OR=1.75，95%CI：1.20～2.53，P＜0.05），見圖4。

圖4 導(dǎo)管直徑＞1.5 mm 的PDA 與BPD 關(guān)系的森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚 通過繪制漏斗圖考察本研究中是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對(duì)稱，沒有發(fā)表偏倚，見圖5。

圖5 漏斗圖

3 討論

支氣管肺發(fā)育不良為引起持續(xù)性呼吸窘迫的慢性肺部疾病，其病因復(fù)雜，至今尚未闡明。在過去的十幾年來，許多研究探討了動(dòng)脈導(dǎo)管未閉與支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，但至今仍無明確結(jié)論。

本次Meta 分析結(jié)果表明，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉可以增加早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)，這可能涉及以下機(jī)制：動(dòng)脈導(dǎo)管未閉在極低出生體重兒中幾乎普遍存在，由于出生后肺血管阻力降低，全身血管阻力增加，出生后血流方向由右向左變?yōu)橛勺笙蛴摇?dòng)物和人類觀察研究的證據(jù)表明，長期接觸血流動(dòng)力學(xué)顯著的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉可能會(huì)導(dǎo)致肺水腫、肺順應(yīng)性下降、肺功能受損和肺泡發(fā)育受阻，從而導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生[15-17]。肺泡表面與周圍毛細(xì)血管床之間距離的增加限制了氣體分子的擴(kuò)散，臨床上以低氧血癥為特征。這些影響可以通過吸入氧氣或增加肺泡擴(kuò)張壓來緩解。然而，臨床前數(shù)據(jù)表明[18]，暴露于未成熟肺中的高氧可導(dǎo)致肺泡阻塞，并形成異質(zhì)性、簡(jiǎn)化的肺結(jié)構(gòu)。同時(shí)，肺血流量的增加會(huì)使血管靜水壓升高，導(dǎo)致肺水腫和肺順應(yīng)性下降[19-21]，需要增加機(jī)械支持的程度和時(shí)間，這可能會(huì)導(dǎo)致呼吸機(jī)所致肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI）。長期暴露于機(jī)械通氣可誘導(dǎo)新生兒肺泡細(xì)胞凋亡和炎性級(jí)聯(lián)，從而導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生[5，20]。

本研究結(jié)果表明，更嚴(yán)重的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉嬰兒患支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)增加。這與El-Khuffash A 等[22]的研究相符合，該研究表明，根據(jù)在動(dòng)脈導(dǎo)管未閉治療期間測(cè)量的有血流動(dòng)力學(xué)意義的超聲心動(dòng)圖標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉嚴(yán)重程度的綜合評(píng)分可以預(yù)測(cè)晚期支氣管肺發(fā)育不良或死亡的發(fā)生。

在大多數(shù)極早產(chǎn)兒中，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉在胎齡完全糾正之前自發(fā)關(guān)閉，其呼吸結(jié)果也得到改善，中到重度支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率隨之下降[23-25]。盡管有證據(jù)表明動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和支氣管肺發(fā)育不良之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，但許多動(dòng)脈導(dǎo)管未閉治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并沒有證明包括支氣管肺發(fā)育不良在內(nèi)的新生兒發(fā)病率有任何持續(xù)的下降[26-28]。在最近的PDA-TOLERATE 試驗(yàn)中，早期治療并沒有降低早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良或死亡的風(fēng)險(xiǎn)[29]。事實(shí)上，一些研究表明，通過內(nèi)科或外科治療動(dòng)脈導(dǎo)管未閉與支氣管肺發(fā)育不良的惡化有關(guān)[30，31]，這可能與動(dòng)脈導(dǎo)管未閉治療相關(guān)的并發(fā)癥，如肺液潴留和肺部炎癥有關(guān)?；颊哌x擇、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉分類、支氣管肺發(fā)育不良診斷以及接受治療的患者的階段和年齡，這些顯著的實(shí)際差異可能是導(dǎo)致結(jié)果不一致的因素。可能有一部分患有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的支氣管肺發(fā)育不良患者可能從動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉中受益，或者可能面臨動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉的風(fēng)險(xiǎn)。因此，未來的研究應(yīng)該在研究設(shè)計(jì)中考慮多個(gè)變量，以確定支氣管肺發(fā)育不良患者的這些亞組。

本次研究分析了動(dòng)脈導(dǎo)管未閉與支氣管肺發(fā)育不良的關(guān)系，但存在以下局限性：①本次所有研究都是回溯性的，因此可能存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；②盡管本研究通過I2檢驗(yàn)對(duì)研究間的異質(zhì)性進(jìn)行了度量，但本次納入分析的研究數(shù)量有限，這將影響異質(zhì)性的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力。隨著未來越來越多的研究報(bào)道，早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉與支氣管肺發(fā)育不良風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系值得進(jìn)一步的評(píng)估。

綜上所述，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉與早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良之間存在相關(guān)性，持續(xù)的導(dǎo)管直徑＞1.5 mm的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉嬰兒患支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的早期篩查和早期治療對(duì)降低支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)非常重要。但該結(jié)論還有待多中心、大樣本、高質(zhì)量的隊(duì)列研究來證實(shí)。