薛陽,杜學(xué)松,楊博,沈桂萍,劉江勇,黃文才,熊飛

肺癌仍是許多國家癌癥死亡的主要原因[1],到目前為止,包括腺癌在內(nèi)的非小細(xì)胞肺癌患者最重要的單一預(yù)后因素是腫瘤分期[2]。對于早中期肺腺癌,手術(shù)切除是治療的首選;然而,即使在根治性手術(shù)切除后,Ⅰ期肺腺癌患者的5年總生存率(overall survival,OS)約85%～93%,其中12%～28%的患者最終復(fù)發(fā),Ⅱ期肺腺癌的5年OS約64%～79%,其中50%～57%的患者最終復(fù)發(fā)[3-4],這是切除后治療失敗的最常見原因。2020年WHO胸部腫瘤新分類中IASLC病理學(xué)委員會建立了侵襲性肺腺癌的分級系統(tǒng):1級,貼壁生長為主型;2級,腺泡或乳頭狀為主型,高級別模式低于20%;3級,具有≥20%任何高級別病變的腫瘤[5]。該分級系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)主要模式上存在20%或更多的次高級模式(微乳頭型、實體型和復(fù)雜腺體型),將增加患者復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險;一些驗證性研究也證實了其預(yù)測的有效性[6-8],因此基于該分級系統(tǒng)對預(yù)測患者預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義,Fujikawa等[8]對CT中病灶實變程度與不同病理分級的相關(guān)性進(jìn)行了報道,但尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道CT影像特征與不同病理分級的相關(guān)性。本研究依據(jù)該分級系統(tǒng)將浸潤性肺腺癌分為三組,旨在探討手術(shù)前CT影像特征與接受浸潤性肺腺癌手術(shù)切除患者不同病理分級及預(yù)后的相關(guān)性,從而在手術(shù)前指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇合適的治療方案,降低患者手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析2014年9月-2020年12月本院經(jīng)手術(shù)病理證實的184例浸潤性肺腺癌(共188個病灶)患者的臨床、病理、影像資料及預(yù)后隨訪記錄。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①病灶最大直徑<5 cm;②患者術(shù)前2周內(nèi)行CT檢查,且圖像清晰完整,圖像重建層厚為1.0 mm;③病理為非黏液性浸潤性肺腺癌;④術(shù)前CT檢查前未接受穿刺活檢或放化療等干預(yù)措施;⑤術(shù)前影像檢查結(jié)果顯示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.檢查方法

CT檢查采用Toshiba Aquilion 16排螺旋CT機(jī)。 掃描參數(shù):管電壓120 kV,管電流250 mA,掃描準(zhǔn)直為1.0 mm×16,螺距1.3,旋轉(zhuǎn)時間0.5 s/r,視野500 mm×500 mm,采集矩陣512×512,CT掃描完成后將圖像上傳至CT工作站利用容積數(shù)據(jù)完成1 mm薄層肺部CT重建圖像。圖像采集:患者取仰臥位,掃描前指導(dǎo)患者屏氣練習(xí),屏氣時間達(dá)到10 s。所有掃描均在患者深吸氣末屏氣進(jìn)行,掃描范圍自肺底肋膈角水平至胸廓入口。采用標(biāo)準(zhǔn)肺窗(窗 位-550 HU,窗寬1350 HU)、縱 隔 窗(窗位40 HU,窗寬350 HU)進(jìn)行觀察。

3.分析方法

由本科室2位有10年以上工作經(jīng)驗的醫(yī)師采用雙盲法對重建后的所有肺部病灶各個影像征象進(jìn)行分析和記錄,分析指標(biāo)包括:病灶實變程度(按照病灶實變程度的占比將其分為四類:0%為Ⅰ類,1%～49%為Ⅱ類,50%～99%為Ⅲ類,100%為Ⅳ類);病灶最大長徑(maximum diameter,Dmax);病灶內(nèi)部情況(空洞或空泡征、微小鈣化征);病灶與血管的關(guān)系(血管貼邊征,血管穿過或糾集,血管截斷征);病灶與支氣管的關(guān)系(支氣管充氣征,支氣管管壁增厚或管腔狹窄,支氣管截斷征);病灶邊緣情況(分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、暈征、衛(wèi)星灶);同側(cè)肺門淋巴結(jié)增大(淋巴結(jié)長徑≥1 cm)。當(dāng)2位醫(yī)生意見不一致時,咨詢上級醫(yī)師達(dá)成共識。臨床資料記錄患者年齡、性別、有無吸煙史等。

通過醫(yī)院病例系統(tǒng)搜集患者術(shù)后復(fù)查結(jié)果、輔助治療情況或電話隨訪患者身體狀況及輔助治療情況,當(dāng)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移、新發(fā)腫瘤或死亡時則隨訪終止,如無上述情況則記錄至最后隨訪時間。分別記錄隨訪時間(單位為月)及預(yù)后情況,截止隨訪時間為2022年6月。無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)定義為從手術(shù)切除到首次復(fù)發(fā)或因任何原因死亡的持續(xù)時間,總生存期(overall survival,OS)定義為從手術(shù)切除到因任何原因死亡的持續(xù)時間。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。將三維重建后的188個浸潤性肺腺癌病灶依據(jù)2020年WHO胸部腫瘤新分類中IASLC病理學(xué)委員會建立的分級系統(tǒng)分為三級,分別將其命名為低、中、高分化三組(1級對應(yīng)高分化組,2級對應(yīng)中分化組,3級對應(yīng)低分化組)。計量資料的組間比較采用單因素方差分析,計數(shù)資料的組間比較采用秩和檢驗再進(jìn)行多重比較校正(FDR-BH)。對各參數(shù)分別采用單因素有序logistic回歸和多因素有序logistic回歸進(jìn)行風(fēng)險因素評估;最后將各參數(shù)與生存時間進(jìn)行單因素Keplan-Meier分析及Log-rank檢驗,并將所有參數(shù)進(jìn)行多因素Cox回歸風(fēng)險評估,并繪制生存函數(shù)曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般臨床資料

184例肺癌患者中男83例,女101例,年齡30-82歲,平均年齡為(60.73±9.18)歲 。188個肺癌病灶,其中低分化組男28例,女20例;中分化組男33例,女45例;高分化組男22例,女40例;低分化組的平均年齡為(61.92±8.09)歲,中分化組的平均年齡為(61.00±9.22)歲,高分化組的平均年齡為(59.48±9.88)歲 ,3組患者的性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組患者的吸煙史差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 3組患者的一般臨床資料比較 (例)

2.三組術(shù)前CT影像特征比較

秩和檢驗與單因素有序logistic回歸分析并經(jīng)FDR-BH法校正共同驗證下,低、中、高分化三組的病變實變程度(圖1～6)、病灶最大長徑、病灶與血管相關(guān)性、邊緣暈征、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征及淋巴結(jié)腫大差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高分化組中17例(27.42%)病灶實變程度為Ⅰ型即純磨玻璃結(jié)節(jié)(圖2),34例(54.84%)表現(xiàn)為Ⅱ型即以磨玻璃為主的混合磨玻璃結(jié)節(jié)(圖1);隨著病理分級的提高,病灶逐漸表現(xiàn)為Ⅳ型即以實性病變?yōu)橹?其中低分化組中39例(81.25%)表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)(圖5、6);低分化組病灶中24例(50%)出現(xiàn)血管截斷征(圖5),中、高分化組中血管穿過或糾集更多見(分別有58例和46例,圖4);低分化組中33例(68.75%)出現(xiàn)胸膜凹陷征(圖5),39例(81.25%)出現(xiàn)深分葉(圖5),19例(39.58%)出現(xiàn)短毛刺征(圖6);而高分化組中胸膜凹陷征及毛刺征相對少見;低分化組中7例(14.58%)出現(xiàn)同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大,中、高分化組分別有2例(2.56%)及1例(1.61%)出現(xiàn)同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大(表2、3)。將上述具有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)再進(jìn)行多因素有序回歸分析,結(jié)果顯示病灶實變程度(OR=2.757,95%CI:1.947～3.904,P<0.05)是不同病理分級的風(fēng)險因素,實性結(jié)節(jié)更多見于低分化組中(表4)。

表2 低、中、高分化三組的影像特征比較 (n,%)

表3 臨床特征、CT影像特征與不同病理分級的單因素有序回歸分析結(jié)果

表4 2組與不同病理分級的多因素有序回歸分析結(jié)果

3.三組患者的預(yù)后情況分析

184例患者中,剔除4例雙癌灶患者,共10例患者失訪,其中低分化組6例失訪,中分化組2例失訪,高分化組2例失訪,失訪患者統(tǒng)計時自動剔除,最終共170例患者納入預(yù)后隨訪研究。最短隨訪時間為3個月,最長隨訪時間為87個月,中位隨訪時間為28.5個月。41例低分化組患者中復(fù)發(fā)或死亡比例更高,共有16例(39.02%)患者發(fā)生復(fù)發(fā)或死亡,患者預(yù)后最差;73例中分化組患者中,共有8例(10.96%)發(fā)生復(fù)發(fā)或死亡;56例高分化組患者的預(yù)后最好,發(fā)生復(fù)發(fā)或死亡的比例最低,僅3例(5.36%)患者發(fā)生復(fù)發(fā)或死亡。

單因素分析結(jié)果顯示,患者性別、病灶實變程度、病灶與血管支氣管相關(guān)性、病灶內(nèi)部出現(xiàn)微小鈣化灶、病灶周圍出現(xiàn)衛(wèi)星灶、同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、不同病理分級與患者預(yù)后均存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表5);多因素對比分析結(jié)果顯示男性患者(HR=2.658,95%CI:1.014～6.966,P<0.05)及同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大(HR=4.736,95%CI:1.257～17.843,P<0.05)是患者手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素(表6)。綜合分析當(dāng)患者為男性(ST:66.02+/-4.28)、病理分級為低分化(ST:47.938+/-5.242)(圖7)、病灶為實性(ST:59.36+/-4.73)、病灶中出現(xiàn)血管截斷征(ST:59.82+/-4.97)、支氣管截斷征(ST:49.68+/-6.50)、病灶內(nèi)部出現(xiàn)微小鈣化灶(ST:32.40+/-7.52)、病灶周邊出現(xiàn)衛(wèi)星灶(ST:52.90+/-7.06)、同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大(ST:26.43+/-6.08)提示患者的預(yù)后可能更差(圖8)。

表5 患者臨床特征、術(shù)前CT影像特征與預(yù)后生存Kaplan-Meier分析結(jié)果

表6 2組與預(yù)后生存Cox回歸分析結(jié)果

圖7 患者性別及不同病理分級生存圖。a)不同病理分級是患者生存時間的風(fēng)險因素,低分化組的生存時間最短(ST:47.938+/-5.242),高分化組的生存時間最長(ST:78.431+/-2.677);b)男性比女性的生存時間更短(ST:66.02+/-4.28)。 圖8 手術(shù)前CT影像特征生存圖。a)病灶實變程度是影響生存時間的風(fēng)險因素,隨著病灶實變成分增加,患者生存時間縮短,當(dāng)病灶表現(xiàn)為實性時生存時間最短(ST:59.36+/-4.73);b)病灶與血管相關(guān)性是影響生存時間的風(fēng)險因素,當(dāng)出現(xiàn)血管截斷征時生存時間最短(ST:59.82+/-4.97);c)病灶與支氣管的關(guān)系是影響生存時間的風(fēng)險因素,當(dāng)支氣管出現(xiàn)截斷征時生存時間最短(ST:49.68+/-6.50);d)病灶周圍衛(wèi)星灶是影響生存時間的風(fēng)險因素,當(dāng)病灶周圍出現(xiàn)衛(wèi)星灶時生存時間縮短(ST:52.90+/-7.06);e)病灶內(nèi)出現(xiàn)微小鈣化灶是影響生存時間的風(fēng)險因素,當(dāng)病灶內(nèi)出現(xiàn)微小鈣化灶時生存時間縮短(ST:32.40+/-7.52);f)出現(xiàn)同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大是影響生存時間的風(fēng)險因素,當(dāng)出現(xiàn)同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大時生存時間縮短(ST;26.43+/-6.08)。

討 論

本研究隨訪結(jié)果與2020版的病理分級系統(tǒng)對患者預(yù)后評估結(jié)果相符,印證了新的病理分級系統(tǒng)對患者預(yù)后評判的客觀性。通過CT影像征象與三組不同病理分級的研究,筆者發(fā)現(xiàn)當(dāng)病灶表現(xiàn)為實性時提示腫瘤的分級更差,與Fujikawa等[8]的研究結(jié)果一致;與中、高分化組腫瘤相比,這一亞群的影像特征是病灶表現(xiàn)為實性,病灶中出現(xiàn)血管截斷征、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征、同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大。通過影像征象可以初步篩選出分化程度更差的患者,能夠在手術(shù)前指導(dǎo)臨床醫(yī)師對患者進(jìn)行全面評估,制定更加科學(xué)合理的臨床治療方案。

通過病變實變程度的變化與不同病理分級對照,筆者發(fā)現(xiàn)隨著病理分化程度降低,病灶CT影像特征表現(xiàn)為實性成分比例逐步增高,低分化組中更多表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié),而在高分化組中表現(xiàn)為磨玻璃病變或以磨玻璃為主的混合磨玻璃結(jié)節(jié),實性病變相對少見,這與Yanagawa等[9]的研究結(jié)果相一致。病理中貼壁為主型浸潤性腺癌是指具有伏壁狀生長方式的浸潤性腺癌,高分化組病理分型以貼壁為主型多見,其影像特征更多表現(xiàn)為磨玻璃或混合磨玻璃病變,多篇文獻(xiàn)報道貼壁為主型浸潤性腺癌CT表現(xiàn)為磨玻璃或混合磨玻璃[10-11]。而隨著病理分型的變化,實性成分的比例會明顯增高,表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)。本研究中筆者發(fā)現(xiàn)病理分化程度越低,病灶對血管走形的影響越明顯,磨玻璃病變中血管貼邊征即血管貼近病灶更多見,而隨著實性成分的增多,血管受腫瘤牽拉而表現(xiàn)為糾集現(xiàn)象或血管被腫瘤侵犯而截斷,與朱彥霖等、金梅等、許雙燕等[12-14]多位學(xué)者的研究結(jié)果一致。鄭宵陽等[15]、Chu等[16]學(xué)者提出當(dāng)病灶靠近葉間裂或胸膜下時,隨著腫瘤病理分化程度降低,惡性腫瘤細(xì)胞增殖旺盛,組織內(nèi)缺氧導(dǎo)致病灶周圍纖維化收縮更易觀察到胸膜凹陷征。肺惡性腫瘤中分葉征的病理基礎(chǔ)為腫瘤在各個方向上生長速度不均衡,或在某一方向上生長受到支氣管、血管阻擋所致,Feng等[17]、Zhang等[18]學(xué)者指出肺內(nèi)惡性結(jié)節(jié)或腫瘤更容易表現(xiàn)出深分葉,分葉征的出現(xiàn)提示腫瘤生長速度不均衡,隨著分化程度的降低,腫瘤明顯的異質(zhì)性更易表現(xiàn)為分葉征。

患者預(yù)后情況單因素有序回歸分析結(jié)果顯示,低分化組具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險,中、高分化組患者的無復(fù)發(fā)生存期明顯高于低分化組。將患者的臨床特征、影像特征與預(yù)后情況進(jìn)行對比分析,發(fā)現(xiàn)患者性別、病灶實變程度、病灶與血管及支氣管相關(guān)性、病灶內(nèi)部出現(xiàn)微小鈣化灶、病灶周圍出現(xiàn)衛(wèi)星灶、同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大與患者預(yù)后均具有統(tǒng)計學(xué)意義,其中男性患者、實性病灶、病灶出現(xiàn)血管、支氣管截斷征、病灶內(nèi)部出現(xiàn)微小鈣化灶、同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大,提示病灶為低分化的風(fēng)險更高,此類患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高,因此對此類患者臨床需要在術(shù)前制定更加完善及全面的治療方案,從而提高此類患者的無復(fù)發(fā)生存期。

多篇文獻(xiàn)報道,CT影像特征表現(xiàn)為磨玻璃影的肺腺癌預(yù)后更好[8,19,20],而肺內(nèi)病灶呈實性提示腫瘤分化程度更低、患者預(yù)后更差。臨床TNM分期是臨床重要的單一預(yù)后因素,當(dāng)腫塊直徑超過3 cm時患者預(yù)后可能更差,與Varghese等[21]提示的隨著病灶增大,患者的存活期縮短相一致。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)病變表現(xiàn)為以磨玻璃影為主時,病灶內(nèi)部可見支氣管充氣征,而隨著實性成分的增多,支氣管壁及支氣管走形發(fā)生改變,而表現(xiàn)為支氣管壁局部增厚、管腔狹窄或支氣管截斷,Zhang等[18]學(xué)者的研究提示當(dāng)病灶表現(xiàn)為浸潤性腺癌時病灶內(nèi)部支氣管改變更多見。本研究發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)部出現(xiàn)微小鈣化灶均發(fā)生于實性結(jié)節(jié)中,而混合磨玻璃或磨玻璃結(jié)節(jié)中均未見鈣化灶,提示隨著腫瘤的實性成分增多,病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)成分更復(fù)雜,病理中鈣化灶的出現(xiàn)提示病灶內(nèi)部可能出現(xiàn)血供不足并營養(yǎng)不良性鈣化,與Cruickshank等[22]學(xué)者提示的浸潤性腺癌病灶內(nèi)部出現(xiàn)微小或偏心性鈣化相一致。Tsutani等[23]學(xué)者指出當(dāng)手術(shù)后病理顯示縱隔內(nèi)或肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,提示患者具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)手術(shù)前CT提示肺門淋巴結(jié)腫大時患者分期較晚,提示患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)的概率增高。當(dāng)前的國際指南中沒有推薦對TI、Ⅱ期腫瘤常規(guī)進(jìn)行術(shù)后綜合治療[24-25],是否需要對手術(shù)后患者進(jìn)行輔助治療依據(jù)手術(shù)中病灶是否完整切除、淋巴結(jié)清掃是否徹底及手術(shù)后病理是否提示肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行綜合分析,尤其對T1b期的患者是否進(jìn)行輔助化療還存在爭議[26]。本研究中筆者發(fā)現(xiàn)病理分級系統(tǒng)與TNM分期在預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)中有部分重疊,但是依據(jù)病理分級系統(tǒng)可以更精確地篩選出術(shù)后具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者,通過影像特征與病理分級的對照分析,可以篩選出具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的低分化浸潤性肺腺癌,針對此類患者制定合適的治療方案。

本研究存在以下局限性:①本研究是回顧性研究,因為需要結(jié)合患者預(yù)后情況分析,所以剔除了術(shù)前發(fā)現(xiàn)其他部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病例,此類患者肺部結(jié)節(jié)灶的影像特征未納入研究,因此可能存在影像特征的偏倚;②本研究未從影像特征與病理分型相對照的基礎(chǔ)上去研究兩者之間的相關(guān)性,從病理分型中筆者發(fā)現(xiàn)因為浸潤性肺腺癌的異質(zhì)性而出現(xiàn)多種病理分型共存的情況,但在病理與影像圖像中是否存在相關(guān)性,需要在未來的研究中更進(jìn)一步與病理醫(yī)師溝通,對術(shù)后癌灶單獨(dú)掃描,與病理切片對照分析,從而尋找兩者之間的相關(guān)性;③本研究預(yù)后隨訪中僅單純依據(jù)患者有無出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡時間區(qū)分,而忽略了手術(shù)后患者有無進(jìn)行輔助治療等,因此在統(tǒng)計預(yù)后情況時沒有考慮術(shù)后治療情況對患者預(yù)后的影響因素,故患者治療方式不同對預(yù)后的影響因素未納入研究范圍。本研究發(fā)現(xiàn)患者預(yù)后與病理分級存在明顯相關(guān)性,在今后的研究中我們可以依據(jù)患者T分期及病理分級綜合評估患者預(yù)后,從而指導(dǎo)臨床術(shù)前治療方式的綜合評估。

綜上所述,手術(shù)前CT影像特征可預(yù)測非黏液性浸潤性肺腺癌的病理分級及手術(shù)預(yù)后情況,結(jié)合患者吸煙史及CT圖像病灶呈實性結(jié)節(jié)、病灶最大長徑、同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大可預(yù)測非黏液性浸潤性肺腺癌的病理分級情況,同時可輔助臨床醫(yī)師預(yù)測患者手術(shù)預(yù)后情況,指導(dǎo)臨床制定合適的治療方案。