袁恩雨, 宋彬

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的原發(fā)性肝腫瘤,其在全球的發(fā)病率不斷上升[1]。影像學(xué)檢查是HCC無創(chuàng)檢查的重要手段,由于其能提供對(duì)病灶結(jié)構(gòu)和功能多參數(shù)、多維度、多模態(tài)的評(píng)估信息,因此在HCC的檢出、鑒別診斷、生物學(xué)行為預(yù)測(cè)、療效預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮重要作用。定性、半定量分析主要使用傳統(tǒng)影像征象,具有直觀、易評(píng)估的特點(diǎn),而也存在觀察者間主觀差異、圖像信息利用較少的缺點(diǎn)。影像組學(xué)是定量分析的代表方法,通過計(jì)算感興趣區(qū)(region of interest,ROI)的高通量直方圖、形態(tài)及紋理特征,將圖像矩陣數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù),更加客觀地描述ROI的影像特征,成為醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。近年來,不斷有研究探索影像組學(xué)在HCC診療中的應(yīng)用價(jià)值,拓展了影像學(xué)在HCC臨床實(shí)踐中的指導(dǎo)價(jià)值。本文主要對(duì)影像組學(xué)在HCC診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

影像組學(xué)概述

“影像組學(xué)”的概念在2010年由Gillies等[2]首次提出,Lambin等[3]對(duì)其概念進(jìn)行了完善,并提出了影像組學(xué)研究的基本步驟,包括圖像獲取、病灶標(biāo)注、特征提取與篩選、特征分析。影像組學(xué)的基本假設(shè)是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等的信息可以傳遞到宏觀圖像中,通過對(duì)醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)的定量分析,可以推斷表型、基因-蛋白生物標(biāo)志物甚至預(yù)后信息。

圖像獲取指根據(jù)研究目的收集用于提取影像組學(xué)特征的圖像。在HCC相關(guān)的研究中,圖像數(shù)據(jù)多為單中心的回顧性CT或MRI數(shù)據(jù)。先前研究表明,影像組學(xué)特征對(duì)圖像采集和重建參數(shù)變化十分敏感[4,5],不同機(jī)型和不同參數(shù)采集的圖像的影像組學(xué)特征存在較大差異。因此需要在特征提取前對(duì)圖像進(jìn)行預(yù)處理(如重采樣、像素歸一化)或特征提取后對(duì)特征進(jìn)行預(yù)處理(特征歸一化)來減小不同來源圖像的影響。同時(shí)在特征分析時(shí),有條件時(shí)應(yīng)以不同來源的圖像分為亞組,驗(yàn)證結(jié)果在不同亞組中的推廣性。

病灶標(biāo)注指通過標(biāo)注軟件或標(biāo)注算法生成ROI的掩膜。在特征提取時(shí),算法僅考慮掩膜內(nèi)的像素值,從而計(jì)算得到ROI的影像組學(xué)特征。從標(biāo)注方法上,手動(dòng)標(biāo)注最為簡(jiǎn)單易行,但受到標(biāo)注者主觀影響,因此不同標(biāo)注者間或同一標(biāo)注者的多次標(biāo)注間都存在差異。目前的研究中主要通過計(jì)算多次標(biāo)注ROI間的空間重合程度(如Dice相似系數(shù)、Jaccard相似系數(shù))或多次標(biāo)注ROI提取的多套影像組學(xué)特征間的一致性(如組內(nèi)相關(guān)系數(shù))來評(píng)價(jià)手動(dòng)分割的重復(fù)性和穩(wěn)定性[6]。另一種方法為半自動(dòng)或自動(dòng)標(biāo)注,是指通過閾值分割、區(qū)域生長(zhǎng)、深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法,實(shí)現(xiàn)端對(duì)端的標(biāo)注,不需要或僅需要少量的人工校正。相對(duì)于人工標(biāo)注,這類標(biāo)注方法更快、更穩(wěn)定,也因此越來越受到研究人員的關(guān)注[7,8]。

特征提取是指按照預(yù)先定義的計(jì)算機(jī)算法從圖像ROI中自動(dòng)提取出大量的定量化影像特征。目前研究中使用的影像組學(xué)特征多為標(biāo)準(zhǔn)特征[9],主要分為:①直方圖特征,反映ROI像素值的分布特點(diǎn);②形態(tài)特征,反映ROI的幾何形態(tài)特征;③紋理特征,同時(shí)考慮像素值和像素的空間分布,反映ROI對(duì)應(yīng)的各種紋理矩陣的特征(如灰階共生矩陣特征、灰階游程矩陣特征等)。此外,在特征提取前,還可以使用各種濾波函數(shù)對(duì)圖像進(jìn)行變換,增強(qiáng)圖像的某種特性。如高斯-拉普拉斯變換可以增強(qiáng)物體的邊緣信息[10],平方根變換使像素間的差異變小。由于濾波函數(shù)的應(yīng)用,病例的影像組學(xué)特征向量的維度往往非常高。特征篩選是從高維影像組學(xué)特征中篩選出穩(wěn)定、高區(qū)分度的特征,常用方法包括最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸模型、主成分分析等。

特征分析在目前研究中主要分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)的分類模型構(gòu)建和無監(jiān)督學(xué)習(xí)的聚類分析。在有監(jiān)督學(xué)習(xí)中,特征與結(jié)局事件同時(shí)輸入分類模型,用于擬合特征與結(jié)局事件間的關(guān)系,最終評(píng)估分類模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床實(shí)用性等性能[11,12]。在無監(jiān)督學(xué)習(xí)中,算法通過特征值的相似性將樣本分為多個(gè)簇,通過比較簇間結(jié)局事件的發(fā)生情況及影像組學(xué)特征的表達(dá)情況,最終間接分析影像組學(xué)特征與結(jié)局間的關(guān)系。

影像組學(xué)在HCC診療中的臨床應(yīng)用

1.HCC的診斷與鑒別診斷

肝臟局灶性病變的診斷主要依靠影像檢查。一些肝臟良性病變?nèi)缪芰觥⒛夷[等往往只需要隨訪,而惡性病變則需要積極的臨床干預(yù),并且HCC與非HCC惡性病變的診療策略也不同。盡管多數(shù)病變?cè)谟跋裆嫌休^為典型的表現(xiàn),但部分不典型的良、惡性病變?nèi)砸着cHCC混淆,加大診斷的難度。

影像組學(xué)在HCC與其他肝臟良惡性病變的鑒別診斷中有重要價(jià)值。Zhao等[13]基于平掃CT圖像上病灶區(qū)域的信息建立影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型,用于診斷6種肝局灶性病變,包括肝血管瘤、肝囊腫、肝腺瘤、肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生(focal nodular hyperplasia,FNH)、HCC和肝轉(zhuǎn)移癌。他們發(fā)現(xiàn)對(duì)于6種病變的診斷,影像組學(xué)模型的受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under curve,AUC)均可達(dá)0.89以上,并且在鑒別良性病變與惡性病變的任務(wù)中AUC值也很高(0.899)。利用平掃影像組學(xué)模型,能有效鑒別診斷常見肝局灶性病變,從而幫助克服因?qū)Ρ葎┻^敏而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

多項(xiàng)研究表明基于CT或MRI的影像組學(xué)模型能很好地鑒別診斷肝硬化背景下的HCC。Ding等[14]探究了增強(qiáng)MRI影像組學(xué)特征對(duì)鑒別診斷肝硬化背景下的HCC與FNH的效能,發(fā)現(xiàn)通過臨床危險(xiǎn)因素建立的臨床預(yù)測(cè)模型在融合了影像組學(xué)特征后,診斷效能明顯提高。類似的,Nie等[15]基于增強(qiáng)CT圖像建立影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型,能有效區(qū)分肝硬化背景下的HCC與FNH,并且影像組學(xué)標(biāo)志物能顯著提高臨床模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

影像組學(xué)模型也能夠很好地區(qū)分HCC與非HCC的惡性病變。Wang等[16]使用MRI影像組學(xué)模型鑒別診斷HCC、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝細(xì)胞癌-膽管細(xì)胞癌,發(fā)現(xiàn)基于延遲期特征的模型在區(qū)分病變上有更好的AUC值(0.91),且使用高階影像組學(xué)特征的模型相對(duì)于僅使用低階特征的模型能提高約10%的診斷效能。Huang等[17]也發(fā)現(xiàn)基于T2*WI序列的影像組學(xué)特征能很好地區(qū)分HCC與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。

2.HCC病理特征的術(shù)前預(yù)測(cè)

HCC的多種病理特征與其預(yù)后緊密相關(guān),是HCC風(fēng)險(xiǎn)分層的重要參考標(biāo)準(zhǔn),而準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層是合理制定治療方案的關(guān)鍵。由于HCC的診斷不依賴于組織病理檢查,因此在術(shù)前往往難以獲得病灶的病理信息。影像組學(xué)提供了一種無創(chuàng)、安全、可重復(fù)的檢測(cè)方法,并且已經(jīng)在多項(xiàng)研究中展現(xiàn)出對(duì)HCC病理特征的術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測(cè)能力。

影像組學(xué)可用于術(shù)前識(shí)別HCC的特殊組織學(xué)亞型。在Feng等[18]的研究中,使用術(shù)前增強(qiáng)CT圖像建立的影像組學(xué)模型能夠在內(nèi)、外部驗(yàn)證集中較好地預(yù)測(cè)粗梁-團(tuán)塊型肝細(xì)胞癌亞型。通過分析批量和單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù),作者發(fā)現(xiàn)該影像組學(xué)標(biāo)志物與B細(xì)胞浸潤(rùn)的體液免疫功能失調(diào)相關(guān)。Wu等[19]分別使用增強(qiáng)MRI動(dòng)脈期、靜脈期影像組學(xué)特征以及他們的組合構(gòu)建雙表型HCC的預(yù)測(cè)模型,結(jié)果表明基于靜脈期特征的模型(AUC=0.879)與動(dòng)、靜脈期混合模型(AUC=0.908)的區(qū)分度顯著優(yōu)于臨床預(yù)測(cè)模型(AUC=0.658)。

影像組學(xué)還可以用于預(yù)測(cè)HCC的組織病理學(xué)特征。Mao等[20]分析了297例HCC患者增強(qiáng)CT動(dòng)脈期和靜脈期病灶的影像組學(xué)特征,發(fā)現(xiàn)結(jié)合了臨床特征、動(dòng)脈期特征和靜脈期特征的預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)Edmondson-Steiner分級(jí)上有最高的診斷效能(AUC=0.8014),且動(dòng)脈期特征的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于靜脈期特征。Meng等[21,22]發(fā)現(xiàn)無論CT或MRI,影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)HCC微血管侵犯上沒有顯著差別,并且基于臨床特征、影像特征和影像組學(xué)特征建立的預(yù)測(cè)模型,在內(nèi)、外部驗(yàn)證中能很好地預(yù)測(cè)微血管侵犯(AUC=0.835～0.864)。Yu等[23]探究了增強(qiáng)MRI圖像上HCC腫瘤內(nèi)部和腫瘤周圍影像組學(xué)特征對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤包繞型血管的價(jià)值,結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤周1 mm區(qū)域的影像組學(xué)特征較瘤內(nèi)特征有更好的預(yù)測(cè)效能,且該模型的預(yù)測(cè)結(jié)果是早期復(fù)發(fā)和無進(jìn)展生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

影像組學(xué)還可以對(duì)免疫組化標(biāo)記物進(jìn)行預(yù)測(cè),實(shí)現(xiàn)術(shù)前分子分型,幫助更好地理解腫瘤生物學(xué)行為和優(yōu)化治療方案。Wu等[24]分析了172例HCC患者的術(shù)前增強(qiáng)CT圖像,發(fā)現(xiàn)結(jié)合血清甲胎蛋白水平、Edmondson-Steiner分級(jí)和影像組學(xué)標(biāo)志物的模型能很好地預(yù)測(cè)腫瘤Ki-67的表達(dá)水平。Wang等[25]基于臨床危險(xiǎn)因素和增強(qiáng)MRI影像組學(xué)特征建立不同的模型預(yù)測(cè)HCC腫瘤CK-19表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合動(dòng)脈期和肝膽期的MRI影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)效能優(yōu)于任何單一序列模型及單純臨床模型,而同時(shí)聯(lián)合臨床危險(xiǎn)因素能提高M(jìn)RI影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效能。Gu等[26]基于腫瘤延遲期MRI圖像和臨床危險(xiǎn)因素構(gòu)建影像組學(xué)模型,其預(yù)測(cè)HCC腫瘤GPC-3表達(dá)情況的AUC為0.914。

3.HCC的療效預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估

影像組學(xué)的模型預(yù)測(cè)結(jié)果還可以整合到診療方式的選擇中。Chen等[27]分析了術(shù)前平掃和動(dòng)脈期CT圖像中病灶及病灶周圍區(qū)域的影像組學(xué)特征,發(fā)現(xiàn)腫瘤+瘤周10 mm影像組學(xué)模型對(duì)預(yù)測(cè)中期HCC患者初次肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)后的客觀緩解準(zhǔn)確性最高,并且結(jié)合臨床、傳統(tǒng)影像危險(xiǎn)因素后,該模型能進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性,在內(nèi)、外部驗(yàn)證集中AUC分別達(dá)到0.94和0.90。該研究結(jié)果有助于術(shù)前選擇出可能從TACE治療中獲益的患者。Jin等[28]通過分析三中心TACE患者隊(duì)列,發(fā)現(xiàn)基于術(shù)前增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)模型有助于預(yù)測(cè)初次TACE后肝外播散和血管侵犯,從而幫助發(fā)現(xiàn)不適合TACE治療的初治患者。

早期HCC的首選治療方法是手術(shù)切除,然而術(shù)后復(fù)發(fā)仍舊是造成不良預(yù)后的重要因素,因此高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者可能需要額外的輔助治療[29,30]。Li等[31]分析了行手術(shù)切除治療的329例HCC患者的隨訪數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)基于增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)模型可以對(duì)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,模型預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組的復(fù)發(fā)概率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合影像組學(xué)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后病理腫瘤微血管侵犯情況建立的預(yù)測(cè)模型,可以進(jìn)一步提高對(duì)早期復(fù)發(fā)與晚期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性(C-index=0.727)。Gao等[32]使用增強(qiáng)MRI圖像和患者早期復(fù)發(fā)情況(≤2年)訓(xùn)練深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),并將網(wǎng)絡(luò)的全連接層輸出作為深度學(xué)習(xí)特征,與影像組學(xué)特征結(jié)合,建立融合預(yù)測(cè)模型。該模型在預(yù)測(cè)HCC早期復(fù)發(fā)的任務(wù)中AUC能達(dá)到0.840,優(yōu)于單用影像組學(xué)模型(AUC=0.780)和單用深度學(xué)習(xí)模型(AUC=0.813)。

影像組學(xué)在HCC診療中的挑戰(zhàn)

盡管影像組學(xué)在HCC診斷、治療與預(yù)后方面突顯出重要價(jià)值,但其臨床應(yīng)用仍存在諸多問題。

一方面,目前的影像組學(xué)研究多關(guān)注模型的性能好壞,而忽視了對(duì)研究設(shè)計(jì)及結(jié)果分析的質(zhì)量控制,導(dǎo)致大多數(shù)已發(fā)表的研究可能存在系統(tǒng)誤差,或未提供足夠的信息供讀者評(píng)價(jià)其研究的發(fā)現(xiàn)[33-36]。例如,目前的研究中特征提取的參數(shù)設(shè)置缺乏詳細(xì)報(bào)道,導(dǎo)致他人無法復(fù)現(xiàn)特征提取過程[37];研究多采用隨機(jī)拆分驗(yàn)證,且同時(shí)缺乏樣本量計(jì)算,因此難以保證模型驗(yàn)證的可靠性。系統(tǒng)誤差可能導(dǎo)致模型的性能膨脹,即虛假性的高性能。

另一方面,目前的研究缺乏對(duì)影像組學(xué)特征和影像組學(xué)模型的生物學(xué)可解釋性分析。盡管已有部分研究使用了如夏普利值等算法分析輸入影像組學(xué)特征與輸出間的數(shù)學(xué)可解釋性[38],而影像組學(xué)特征與傳統(tǒng)肉眼影像征象、組織病理特征與分子基因表達(dá)等的生物學(xué)可解釋性仍較差[39]。缺乏潛在的生物學(xué)可解釋性,“組學(xué)”這類黑盒模型難以廣泛應(yīng)用。

其次,以犧牲生物學(xué)可解釋性換取的性能提升,缺乏多中心或前瞻性的外部驗(yàn)證,難以保證模型的泛化性。在應(yīng)用了濾波函數(shù)后,影像組學(xué)特征的維度可達(dá)上千,屬于高維數(shù)據(jù)。一項(xiàng)模擬研究表明,即使是隨機(jī)生成的影像組學(xué)特征也可以產(chǎn)生“重要”的預(yù)后價(jià)值[34]。因此,高維度的影像組學(xué)數(shù)據(jù)極有可能產(chǎn)生與結(jié)局事件的虛假相關(guān)性。多中心空間外部驗(yàn)證或前瞻性時(shí)間外部驗(yàn)證能夠很好地評(píng)估模型在真實(shí)環(huán)境中使用時(shí)的性能,而目前多數(shù)研究缺乏這樣的可靠性和魯棒性的驗(yàn)證。

最后,隨著近年來算法的進(jìn)步,以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系列模型和Transformer系列模型為代表的深度學(xué)習(xí)算法在上述臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出相似甚至更好的性能。如Xu等[40]使用基于Swin-Transformer的深度學(xué)習(xí)模型評(píng)估肝臟病灶的肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system,LI-RADS)評(píng)分以及判斷病灶是否為HCC。該模型在內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中的LI-RADS評(píng)分和HCC診斷任務(wù)中都表現(xiàn)出較好的性能。Gao和Wang的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)肝癌早期復(fù)發(fā)的問題中,使用多層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)方法的性能顯著優(yōu)于影像組學(xué)方法,同時(shí)通過結(jié)合深度學(xué)習(xí)模型的全連接層特征和影像組學(xué)特征建立的混合模型,表現(xiàn)出比兩者單獨(dú)使用更好的預(yù)測(cè)性能[41]。此外,深度學(xué)習(xí)不受建模任務(wù)的限制,可以應(yīng)用于病灶檢測(cè)、病灶分割和病灶配準(zhǔn)等影像組學(xué)無法完成的任務(wù)中[42-44],也可以利用海量無標(biāo)注數(shù)據(jù)進(jìn)行自監(jiān)督表征學(xué)習(xí),提高下游監(jiān)督學(xué)習(xí)任務(wù)的性能[45]。因此,影像組學(xué)如何與深度學(xué)習(xí)有機(jī)結(jié)合,更好為臨床個(gè)體化服務(wù),是需要思考的問題。

展望與結(jié)語

在HCC的診斷、鑒別診斷、病理特征預(yù)測(cè)、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中,加入了影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型可以獲得更好的預(yù)測(cè)性能,但現(xiàn)有研究的局限性限制了影像組學(xué)在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。為了推進(jìn)其臨床應(yīng)用,后續(xù)研究需要注意研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量控制,提高影像組學(xué)特征和模型的生物學(xué)可解釋性,并探索成熟的影像組學(xué)模型在真實(shí)臨床診療中的價(jià)值。多中心、前瞻性的臨床驗(yàn)證是最終應(yīng)用前的關(guān)鍵步驟。