黃小平,范運(yùn)秀

(重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院腫瘤中心,重慶 404100)

肺癌是我國(guó)乃至全球男性發(fā)病率和死亡率均位居第1位的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅人們健康和生命[1-2]。肺癌有非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌2種主要的病理類型,其中NSCLC約占84%,且惡性程度高、預(yù)后差[3-4]?？寡苌芍委煹奶禺愋院瓦x擇性使其成為近年來(lái)腫瘤治療中發(fā)展最迅速的研究領(lǐng)域之一。1997年O′REILLY等[5]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素能特異性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液由內(nèi)皮抑素肽鏈于N 端加9個(gè)氨基酸組成。有研究表明,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液與化療聯(lián)合使用顯著提高了晚期NSCLC的療效[6-7]。陳明等[8]研究結(jié)果顯示,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液使用后5～7 d,荷瘤小鼠移植瘤血管出現(xiàn)正?；F(xiàn)象,移植瘤乏氧細(xì)胞比例降低,以第3～7天顯著,但持續(xù)使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液9 d后,腫瘤血管退化,血管正?；F(xiàn)象不明顯。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示,經(jīng)重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液處理后腫瘤出現(xiàn)的血管正?；瘯r(shí)間窗內(nèi),聯(lián)合放療能為NSCLC患者帶來(lái)最佳獲益。近年來(lái),重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合同步放化療用于局部晚期肺癌、食管癌、鼻咽癌等腫瘤的研究已初步取得一定的臨床進(jìn)展[9-11]。本研究采用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合同步放化療治療晚期NSCLC者,旨在探討其臨床療效及安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2019年9月至2021年11月重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院腫瘤中心收治的分期為Ⅲa～Ⅳa期的NSCLC患者42例,按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組,各21例。觀察組年齡20～70歲,平均(55.81±2.94)歲;病理類型:鱗癌7例,腺癌13例,腺鱗癌1例;NSCLC癌分期:Ⅲa期7例,Ⅲb期6例,Ⅲc期5例,Ⅳa期3例。對(duì)照組年齡19～59歲,平均(54.93±3.10)歲;病理類型:鱗癌6例,腺癌14例,腺鱗癌1例;NSCLC癌分期:Ⅲa期6例,Ⅲb期7例,Ⅲc期5例,Ⅳa期3例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),2組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)確診的初治NSCLC患者;(2)第8版AJCC/UICC臨床分期Ⅲa～Ⅳa期;(3)年齡18～70歲,性別不限,預(yù)計(jì)生存期12周及以上;(4)所有患者都應(yīng)該有可測(cè)量的或可評(píng)估的目標(biāo)病灶;(5)能進(jìn)食流質(zhì)飲食以上;(6)體力狀況評(píng)分(PS評(píng)分)0～1分;(7)正常的器官功能:血小板大于100 000/mm3,血紅蛋白高于10 g/dL,中性粒細(xì)胞高于1.5×103/mm3,血清肌酐低于2.5 mg/dL,膽紅素及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)低于正常上限的2倍,肺功能第1秒用力呼氣容積(FEV1)≥1 L,且超過(guò)健康人群相應(yīng)值的40%;(8)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有明確的紫杉醇過(guò)敏史;(2)曾患其他惡性腫瘤(除了非黑色素性皮膚癌或子宮頸原位癌);(3)孕婦或哺乳婦女及治療觀察期內(nèi)拒絕避孕的女性;(4)患者臨床上有明顯的肝臟疾病;(5)有嚴(yán)重肺部或心臟疾病病史者;(6)拒絕或不能簽署知情同意書(shū);(7)濫用藥物或酒精成癮者;(8)有體格或精神疾患,無(wú)民事行為能力或限制民事行為能力者;(9)患有難以控制的嚴(yán)重感染;(10)既往使用過(guò)其他抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)單抗者;(11)在30 d內(nèi)接受過(guò)其他的臨床試驗(yàn)藥物者。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)試驗(yàn)期未按規(guī)定用藥及未能完成計(jì)劃80%的患者;(2)違反研究方案的要求;(3)數(shù)據(jù)記錄質(zhì)量差,資料不完整、不準(zhǔn)確。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組采用同步放化療,治療方案為患者入院5～6 d后給予放療60 Gy/30F,放療采用三維適形或調(diào)強(qiáng)技術(shù);從放療第1天同步化療,具體方案:紫杉醇150 mg/m2靜脈滴注d1+順鉑75 mg/m2靜脈滴注或d1～2,分2次給藥,每個(gè)周期間隔3周。研究組采用同步放化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療,放化療方案同對(duì)照組,具體使用方案為105/5d W0、2、4、6給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液靜脈滴注,靜脈泵24 h持續(xù)滴注,連續(xù)5 d,隔9天繼續(xù)使用,首次化療在使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液5 d后。對(duì)照組同步放化療后休息3周后繼續(xù)行鞏固化療2個(gè)周期,方案同上,每個(gè)周期間隔3周。觀察組化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液 15 mg/(m2·d7)隔3周1次,2周期,化療方案同對(duì)照組。鞏固化療結(jié)束后4周行頸部+胸部+上腹部增強(qiáng)CT等檢查評(píng)價(jià)最終療效。此后隨訪:第1年每3個(gè)月進(jìn)行1次,第2年每4個(gè)月進(jìn)行1次,第3年以后每6個(gè)月進(jìn)行1次。

1.2.2觀察指標(biāo) 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):所有患者接受同步放化療及鞏固治療2周期后,根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)估近期療效,包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD),其中總有效率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%,無(wú)效率=(SD例數(shù)+PD例數(shù))/總例數(shù)×100%;局部/區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)定義為從治療開(kāi)始日至記錄到腫瘤局部/區(qū)域進(jìn)展或隨訪截止時(shí)的時(shí)間;腫瘤局部/區(qū)域進(jìn)展日期是指檢查(包括影像學(xué)、活檢等)確定腫瘤局部/區(qū)域進(jìn)展的日期。不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):參照國(guó)際通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版[11]評(píng)估各組患者治療中、后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s精確檢驗(yàn)。無(wú)疾病進(jìn)展生存率和總生存率的估計(jì)采用Kaplan-Meier法分析,計(jì)算并報(bào)告具有臨床反應(yīng)的患者比例及其95%可信區(qū)間。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者近期療效比較 觀察組近期療效總有效率為95.24%(20/21),顯著高于對(duì)照組的66.67%(14/21),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.559,P=0.018)。見(jiàn)表1。

表1 近期療效比較

2.22組患者遠(yuǎn)期療效對(duì)比 觀察組顯著改善肺癌的生存及治療預(yù)后,其中位PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)6.1個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中位總生存期(OS)尚未達(dá)到。見(jiàn)圖1。

圖1 2組患者遠(yuǎn)期療效對(duì)比

2.32組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%,對(duì)照組為42.86%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中觀察組惡心嘔吐、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低。見(jiàn)表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討 論

肺癌是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題,根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),肺癌是目前發(fā)病率第2和死亡率第1的惡性腫瘤,每年估計(jì)有超過(guò)200萬(wàn)人被新診斷為肺癌,其中NSCLC占80%～85%[12]。約一半的新肺癌病例發(fā)生在亞洲,而中國(guó)肺癌新發(fā)病例數(shù)持續(xù)上升[13]。NSCLC的確診主要依靠X射線和CT,而超過(guò)70%的NSCLC患者確診時(shí)已為晚期(Ⅲa期以上),對(duì)于這部分患者而言,手術(shù)治療機(jī)會(huì)渺茫,好在NSCLC對(duì)于化療較為敏感。但隨著時(shí)代的發(fā)展,人們對(duì)于個(gè)性化治療的需求越來(lái)越高,在保證療效的同時(shí),還要提高患者的生存質(zhì)量。

誘導(dǎo)血管生成是癌癥的標(biāo)志之一,因此,抗腫瘤血管生成已成為當(dāng)前癌癥研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。1997年,O′REILLY等[5]首次報(bào)道了一種新蛋白,稱為內(nèi)皮抑素,是膠原X型Ⅷ羧基末端的20×103內(nèi)部片段,在血管內(nèi)皮瘤細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中作為抗血管生成分子。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液是一種重組人內(nèi)皮抑素,幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證明,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合鉑類化療可以提高NSCLC療效[14]。也有研究表明,在NSCLC中使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合同步放化療可獲得更好的生存率和局部控制,且無(wú)嚴(yán)重不良事件[9]。HELPER STUDY共入組了73例不可手術(shù)切除的Ⅲa及Ⅲb期NSCLC患者,揭示了靜脈輸液泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC(不可切除的Ⅲ期NSCLC)具有較好的近期療效,且其不良反應(yīng)發(fā)生率較低[9]。在局部晚期NSCLC患者使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合同步放化療已有相關(guān)報(bào)道,然而局晚期NSCLC外,更晚期的患者是否能獲益尚鮮有報(bào)道。本研究結(jié)合真實(shí)世界情況,參考HELPER STUDY的基礎(chǔ)上,擴(kuò)大入組患者分期至Ⅲa～Ⅳa期,且在同步放化療結(jié)束后增加重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液再聯(lián)合化療鞏固治療,旨在探索重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合放化療與單純標(biāo)準(zhǔn)放化療治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。

研究表明,在Lewis肺癌中,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液可通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與血小板反應(yīng)素-1之間的平衡來(lái)提高化療的抗腫瘤療效[15]。同時(shí),重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液也被證明是治療NSCLC的有效和安全的藥物[16]。薈萃分析也表明,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療可改善晚期NSCLC患者的療效和預(yù)后,而不會(huì)增加毒性風(fēng)險(xiǎn)[17]。在本研究中,觀察組患者在采取同步放化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療后的近期療效為95.24%,顯著高于僅行同步放化療的對(duì)照組患者的66.67%。觀察組患者的長(zhǎng)期療效——中位PFS相比于對(duì)照組患者延長(zhǎng)6.1個(gè)月(P<0.05)。本研究中,觀察組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率(14.29%)顯著低于對(duì)照組(42.86%)。不良反應(yīng)中較為嚴(yán)重的是放射性肺炎,一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明,在接受同步放化療的不能切除的Ⅲ期NSCLC患者中,嚴(yán)重和致命放射性肺炎的發(fā)生率在3.62%～7.85%[18]。盡管在本研究中未觀察到放射性肺炎,但根據(jù)總體不良反應(yīng)發(fā)生率可估計(jì)使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合同步放化療可降低放射性肺炎發(fā)生率。同時(shí)本研究結(jié)果還顯示,觀察組患者惡心嘔吐、血小板減少等不良反應(yīng)也顯著降低,大大提高了肺癌患者的生存質(zhì)量。

綜合上述研究結(jié)果,晚期NSCLC患者可以從重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合同步放化療治療中的獲益顯著優(yōu)于僅行同步放化療,具有重要的臨床價(jià)值,值得進(jìn)一步探索和推廣。此外,本研究仍存在樣本量較小、單中心取樣等局限性,后期將擴(kuò)大樣本量,探究相關(guān)生物標(biāo)志物變化,深入研究重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合放化療治療晚期NSCLC的作用機(jī)制,為臨床用藥提供參考。