董長勇，車虹昌，張 欣，于偉厚

（大連雙迪科技股份有限公司，遼寧大連 116635）

衰老是個體基因組成和環(huán)境因素之間持續(xù)相互作用的結果，其特征是終身性損傷的積累和組織器官功能的漸進性喪失，表現為應對慢性疾病的脆弱性和死亡的可能性增加，分為健康衰老和非健康衰老兩種，前者包括避免或延遲心血管疾病及其他器官特異性疾病病理的發(fā)生，并在整個生命周期中保持理想的認知、身體功能和社會活動；后者則表現為65 歲以后患上一種或多種衰老相關疾?。ˋging-Related Disease，ARD）[1]。

關于衰老的分子機制，仍未出現人們普遍接受的理論，但相關研究揭示了基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)感應失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭和細胞間通信改變等衰老的主要分子和細胞特征[2]。針對這些特征和發(fā)生機制，人們可以找到一些抗衰老或促進健康衰老的干預措施，以期減輕、延緩甚至扭轉衰老的有害影響。

在動物實驗模型中，運動、營養(yǎng)、遺傳和藥物等干預措施都被證明可以延長健康壽命。其中飲食營養(yǎng)限制等非遺傳干預是當前抗衰老研究的重點和關鍵策略。從長期來看，功能性食品和植物提取物等在日常飲食中作為膳食補充劑對健康有益，各種具有抗氧化潛力的生物活性化合物，如類胡蘿卜素、類黃酮和維生素等，不僅可以防治活性氧相關慢性疾病，還對身體的退行性和炎癥過程起拮抗作用，對免疫和消化系統有益。本文簡要總結了抗衰老飲食營養(yǎng)干預的研究，概述了涉及的營養(yǎng)物質在減緩衰老過程中的潛在機制，如它們對自由基和其他抗應激能力的影響。

1 衰老過程的表現與機制

衰老的臨床表現可通過受損組織或器官的再生能力來評估，其可視特征一般從40 歲開始顯現。衰老通常伴隨著慢性低度炎癥狀態(tài)。炎癥在生命早期有助于保護機體免受傷害，而在老年時，慢性炎癥刺激則會增加疾病和死亡的風險。炎癥可能由免疫衰老及受損的大分子和內源性細胞碎片所致，這將導致清除新病原體的能力降低，是慢性損傷的來源。腸道微生物群產生的有害代謝產物也可能參與衰老進程。隨著年齡的增長，胃腸道及飲食宿主免疫反應性變化將導致具有改善黏膜屏障功能的擬桿菌和雙歧桿菌的總數和多樣性下降，這與某些病原體生長抑制能力的下降及易感染性的增加有關。

細胞學意義上，衰老被定義為伴隨細胞形態(tài)和生理變化的永久性不可逆細胞周期停滯。細胞衰老對生物體影響顯著：定期清除小鼠中的p16 陽性衰老細胞可減緩時間依賴性的功能衰退，延緩腫瘤發(fā)生，并延長中位壽命約30%[3]。細胞衰老可由各種應激因素引起，如氧化應激、DNA 損傷劑、線粒體功能障礙、RNA 聚合酶I 抑制劑引起的核仁應激，以及表觀遺傳調控的中斷。

氧氣是生命所必需的，活性氧也是自由基等有害化合物的主要成分。自由基的大量產生和積累會增加氧化應激并減少能量產生，還會對DNA、膠原蛋白、彈性蛋白和血管產生有害影響，是促進衰老的關鍵因素[4]。在分子水平，衰老的本質是DNA 復制能力的喪失。端粒縮短導致染色體末端保護帽被破壞，進一步激活DNA 損傷反應（DNA-Damage Response，DDR）。DDR 誘導相關甲基轉移酶的蛋白酶體降解，導致組蛋白H3K9 甲基化水平下降，這是基因沉默的表觀遺傳標記[5]。研究認為，衰老主要由p53/p21 蛋白及p16 蛋白介導的兩種分子機制觸發(fā)，除高水平的SA- -半乳糖苷酶及IL-6 活性外，衰老相關DNA 損傷病灶和衰老相關異染色質病灶也是常用的細胞衰老標志物[6]。

2 營養(yǎng)干預措施

既然衰老不可避免，那么在健康條件下延長壽命一直是抗衰老研究的主要目標，減緩衰老過程、延遲衰老相關疾病發(fā)生是主要策略。營養(yǎng)是應對衰老的最具體方式，營養(yǎng)感應通路與壽命密切相關。目前在動物模型和人類中的一些研究已經證明，飲食干預可能對衰老過程產生積極影響。

2.1 熱量限制的飲食模式

熱量限制一般相對于普通飲食減少25%～50%的熱量攝入，同時保留維生素和礦物質的供應。其中，模擬禁食飲食具有低熱量、低糖、低蛋白質且高不飽和脂肪含量的特點，持續(xù)3 個月每月連續(xù)5 d 的模擬禁食飲食周期被證明是安全有效的，可減少人體的衰老和衰老相關疾病標志物及危險因素[7]。食物中釋放的自由基對細胞內熱量產生至關重要。熱量限制可通過調節(jié)胰島素/IGF-1、mTOR、AMPK 和Sirt等營養(yǎng)信號級聯來降低氧化負荷，從而減少線粒體中自由基的形成，并激活抗炎反應、促進神經發(fā)生、增加突觸可塑性，進而阻止衰老的進程，以延長酵母、蠕蟲、蒼蠅、嚙齒類動物（小鼠和大鼠）和靈長類動物等多種生物的壽命[8]。

對長壽人群飲食方案的研究提供了特定飲食促進長壽或抗衰老作用的科學證據。例如，以高配額的蔬果、全谷物和魚類為特征的地中海飲食被證明對人體健康有益，可改善脆弱性并預防各種衰老相關疾病[9]。此外，來自日本沖繩縣居民和意大利南部百歲老人的數據表明，他們的長壽秘訣主要在于生活方式，特別是低熱量且營養(yǎng)豐富的傳統飲食以及植物營養(yǎng)素的攝入[10]。

2.2 含有植物成分和必需脂肪酸的飲食模式

飲食模式調節(jié)健康的能力可能得益于其中抗衰老生物活性化合物的含量。例如，植物強化飲食模式可以協同調節(jié)氧化應激、炎癥、端粒活性和DNA甲基化等多種過程。

2.2.1 中藥成分及植物代謝產物的抗衰老潛力

植物是次生代謝產物的主要生產者，越來越多的證據表明，在細胞、動物模型及人體中，許多草本化合物能夠調節(jié)衰老過程，從植物和中藥中開發(fā)抗衰老活性化合物受到了廣泛關注。

多酚類化合物大量存在于蔬菜、水果、某些谷物、種子和香料中，它分為類黃酮和非類黃酮兩類，以苷元和糖綴合物的形式存在，具有抗氧化、清除自由基、抗癌和抗炎等重要的生物學活性。綠茶中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin Gallate，EGCG）能抑制H2O2誘導的人真皮成纖維細胞衰老，并降低p53 的乙?；?，還可以延長兒茶素喂養(yǎng)的小鼠壽命，降低衰老相關分泌表型水平[11]。白藜蘆醇及其衍生物可通過減少活性氧的產生、清除自由基和刺激內源性抗氧化劑的生物合成來改善小鼠的衰老相關疾病[12]。姜黃素可以調節(jié)表觀遺傳酶和轉錄共激活蛋白，并延長秀麗隱桿線蟲和果蠅等動物模型的壽命[13]。此外，其他具有抗氧化活性的天然化合物如間苯三酚、人參皂苷、橄欖苦苷和亞精胺等，也具有抗衰老活性。

有效的民意考量的前提必然是明辨民意。如前所述，民意十分抽象復雜，并存在虛擬社會民意和現實社會民意之分?？剂棵褚獾牡谝徊奖闶墙⒚褚庋信袡C制，即是指刑事立法政策的決策機關通過建立民意調研、研判的專業(yè)隊伍和軟硬件設施，將可公布的決策草案及背景信息提前告知民眾，并及時對反饋的信息進行辨別，進而對民意的性質、結構和趨向等做出精準的判斷。一方面，應加強內部培訓，培養(yǎng)專業(yè)的富有經驗的民意調研、研判隊伍;另一方面，還應開發(fā)和利用先進的民意調研軟件平臺，建立網絡民意來源和處置信息庫，以便更高效、便捷地研判、處置民意信息。

2.2.2 必需脂肪酸對人體衰老的干預

在青中年人群體內，可發(fā)酵食物中的膳食纖維在結腸內被微生物群轉化為短鏈脂肪酸，并產生乙酸、丙酸和丁酸，對健康有積極作用。然而隨著年齡的增長，腸道相關微生物種群會發(fā)生變化，這將導致老年人體內短鏈脂肪酸的產量下降，可能對免疫功能產生不利影響，補充短鏈脂肪酸可改善炎癥、神經健康和衰老。

長鏈 -3 多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）和 二 十 碳 五 烯 酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）可促進減少或消退炎癥。研究表明，DHA 通過抑制TNF- 誘導的基因表達及刺激NOS3-內皮型一氧化氮合酶的表達，保護人體內皮細胞防止其衰老及功能障礙[14]。此外，DHA 和EPA 對于免疫系統的運行及肌肉質量和功能的維持方面發(fā)揮了重要作用，有助于維持老年人的自理能力，提高生活質量。人體不能合成必需的 -3 脂肪酸，充足的DHA 和EPA 的補充（日攝入量≥250 mg）應被視為許多衰老相關疾病防治的關鍵組分[15]。

2.3 其他具有抗衰老潛力的營養(yǎng)物質強化飲食

營養(yǎng)感應途徑是這些飲食干預影響的基礎邏輯，外源核苷酸元素、益生菌以及其他營養(yǎng)素也在調節(jié)某些抗衰老飲食的效果方面發(fā)揮重要作用。

2.3.1 膳食核苷酸補充可改善氧化應激等因素誘導的衰老

核苷酸（Nucleotide，NT）屬于非蛋白氮類物質，它們不僅是遺傳物質的組成成分，而且作為生物活性物質參與各種生物學過程。人體能夠自行產生并回收核苷酸，也可以從飲食中吸收利用。隨著營養(yǎng)學的發(fā)展，核苷酸和核苷類化合物的重要性日益提高。廣泛的研究證實外源性核苷酸具有多種生物學功能，如免疫調節(jié)、抗氧化、促進嬰兒生長發(fā)育、保護胃腸道和肝功能、改善記憶、調節(jié)脂質代謝等，關于其改善衰老潛力的研究主要圍繞減少氧化應激展開[16]。此外，煙酰胺單核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide，NMN）也是一種有前途的抗衰老物質，它作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NAD+）的前體，可通過提高后者在體內的水平來減緩衰老過程[17]。

在細胞層面，研究發(fā)現核苷酸可以延緩H2O2氧化應激誘導的人臍靜脈內皮細胞衰老及神經元退變，這種延緩作用可能與其抗氧化、抗炎、減少細胞凋亡和DNA 損傷、促進細胞增殖和保護線粒體功能活性有關。此外，外源核苷酸混合物對神經的保護作用略好于煙酰胺單核苷酸，特別是在上調長壽調節(jié)通路基因SIRT1 和PGC-1 表達方面[18-19]。

從組織到個體層面，長期服用核苷酸可抑制大鼠中羥脯氨酸活性的下降、氧化應激和炎癥水平，對大鼠的時間性肝臟衰老具有抗纖維化作用[20]。0.01%、0.04%、0.16%和0.64%（質量百分比）的核苷酸長期飼喂可延長大鼠壽命，并降低腫瘤死亡率，其機制可能與抗氧化活性有關[21]。補充核苷酸還可能有助于減少氧化應激并激活AMPK/Sirt-1 途徑，進而改善衰老，加速小鼠棕色脂肪組織的產熱作用，這有利于預防衰老和肥胖相關代謝疾病[16]。

此外，核苷酸還可能具有調節(jié)衰老引起的腸道菌群失衡的能力。體內外實驗表明，核苷酸可促進腸道內干酪乳桿菌的生長、生物膜的分泌和胞外多糖的產生，飲食中缺乏核苷酸會降低SAMP8 小鼠腸道微生物群的多樣性，而添加外源性核苷酸則可促進這種多樣性的恢復[22]。

2.3.2 益生菌作為細胞衰老的調節(jié)劑

食物成分可與腸道微生物群雙向互作，釋放出比天然分子更活躍、更易吸收的代謝物?？顾ダ细深A措施可以改善衰老引起的腸道微生物失衡，形成更健康的腸道環(huán)境。利用益生菌、益生元和合生素進行腸道菌群改造也是抗衰老和減少衰老相關疾病的一種有前景的干預措施。

腸道菌群與健康衰老之間的關系表明，益生菌作為一種活性有機體，是細胞衰老的潛在調節(jié)劑。研究表明，發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillus fermentum）可以改變衰老誘導的小鼠前脂肪細胞中的mTOR 信號通路并抑制衰老相關分泌表型因子的激活，并可能通過產生有益于腸道調節(jié)的分泌代謝物來緩解衰老細胞的有害影響[23]。此外，益生菌也被證明可以延長蠕蟲和小鼠的壽命，顯示出極大的長壽益處。

2.3.3 維生素的抗衰老功效

維生素有各種重要的生物學功能，屬于必需營養(yǎng)素。在細胞及動物模型中的研究評估了富含維生素飲食對衰老的影響。生育三烯酚是米糠油中存在的一種維生素E 家族成員，它可刺激癌細胞衰老，降低其惡性潛能，還可通過減少健康組織中衰老細胞的積累來減緩衰老過程，以互補的方式在細胞信號、免疫反應和細胞凋亡中發(fā)揮作用[24]。

維生素D 主要來源于魚肝油以及富含油脂的魚類和蘑菇。維生素D2和維生素D3經過體內代謝反應，轉化為具有生物活性的骨化三醇，進而發(fā)揮多種生物學功能。有研究報道了維生素D 對人臍靜脈內皮細胞衰老的影響，其通過減少細胞內活性氧的生成及上調Sirt1 蛋白水平來發(fā)揮細胞保護作用[25]。此外，與煙酰胺單核苷酸類似，補充維生素B3等NAD+前體也可以延緩衰老。

3 結語

健康老齡化是21 世紀世界各國面臨的主要挑戰(zhàn)，支持并延長健康壽命需要制定綜合防治措施。其中，日常習慣特別是飲食模式的改變可能是最重要的一環(huán)。飲食與營養(yǎng)感應途徑息息相關，現有證據表明，下調營養(yǎng)信號可延長壽命。熱量限制、地中海飲食等營養(yǎng)干預可通過抑制氧化應激、炎癥或端?？s短和DNA 損傷來調節(jié)細胞衰老，預防衰老相關疾病。堅果、種子、豆類和橄欖油等食物中的營養(yǎng)膳食成分如多酚、維生素和類胡蘿卜素等，同樣起到上述作用。

盡管熱量限制可改善健康并可能延長壽命，但相關結論受遺傳背景、性別、周期等因素影響[26]。加上多數人很難做到拒絕熱量，這促使人們不斷尋找其他效果相仿的個性化飲食方案。目前，人們對衰老過程本質的理解還不完整，抗衰老作用的機制大多是未知的。深入研究營養(yǎng)化合物的潛在抗衰老機制有助于開發(fā)新的抗衰老干預措施。此外，對于動物模型有效的干預方法并不完全適用于人類，未來的研究還需要通過臨床試驗來重點解決上述抗衰老措施對人體的安全性和有效性問題，包括營養(yǎng)物質化合物的毒理學、藥理學、功效及協同效應等，并確定其實際效果。