秦 臻,原瑞霞,高佳敏,張?jiān)隼?路永政,徐彥彥,郭嘉城,白 婧,張 力,劉剛瓊,張金盈,唐俊楠

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科;河南省心臟損傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;河南省心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心 鄭州 450052

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM) 是一種常見的遺傳性心肌病,中國成年人HCM患病率為80/10萬;HCM是導(dǎo)致年輕人猝死的主要原因[1]。研究[2]表明HCM預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括年齡、腎小球?yàn)V過率、房顫、猝死家族史等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,然而HCM患者長期不良預(yù)后如死亡的原因仍然有待研究。2014年歐洲心臟病學(xué)會提出心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)評估模型[3],但該模型具有較大爭議,存在對高?；颊咦R別能力不足、計(jì)算繁瑣等問題[4]。本研究擬構(gòu)建適宜中國人群、預(yù)測HCM長期全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型,以便及時(shí)識別HCM低危與高?；颊?指導(dǎo)臨床管理以及制定治療策略,降低HCM患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2014年6月至2022年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的HCM患者。診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)心臟超聲心動圖或心臟磁共振成像檢查結(jié)果,左心室壁和(或)室間隔厚度≥15 mm[5]。排除標(biāo)準(zhǔn):合并瓣膜病、先天性心臟病、長期高血壓伴左心室對稱性肥厚、冠心病心肌梗死,以及其他可能引起左心室肥厚的疾病;隨訪信息不全。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)共納入346例HCM患者。本研究獲得該院倫理委員會批準(zhǔn),倫理批號為2020-KY-142。

1.2 隨訪終點(diǎn)事件為全因死亡。隨訪方式主要包括提取病例系統(tǒng)記錄、門診隨訪以及電話隨訪,直至發(fā)生終點(diǎn)事件或研究結(jié)束。本研究隨訪截止時(shí)間為2022年7月。每半年隨訪一次。

1.3 資料收集回顧性收集患者的基礎(chǔ)資料包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病史等,實(shí)驗(yàn)室資料包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、腎小球?yàn)V過率、N末端B型腦鈉肽原(N-terminal fragment pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)等指標(biāo)。同時(shí)收集心電監(jiān)護(hù)、24 h動態(tài)心電圖等心臟電生理數(shù)據(jù)以及心臟彩超、心臟磁共振成像等影像學(xué)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0以及R 4.1.1處理數(shù)據(jù)。采用Cox回歸篩選HCM全因死亡的影響因素,采用R 4.1.1基于篩選出的影響因素構(gòu)建預(yù)測HCM長期(5 a、7 a)全因死亡的列線圖模型,并采用Bootstrap法對原始數(shù)據(jù)抽樣1 000次進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證,計(jì)算一致性指數(shù)(C)評價(jià)模型的區(qū)分度,繪制校準(zhǔn)曲線。采用ROCR和rms程序繪制ROC曲線,評價(jià)預(yù)測效果。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般資料346例中男217例,女129例;≥65歲88例,<65歲258例;133例合并高血壓,34例合并糖尿病,87例合并冠心病,76例合并非持續(xù)性室速(NSVT)。截至2022年7月,35例發(fā)生全因死亡,其中30例為心源性死亡。

2.2 HCM全因死亡影響因素分析將單因素Cox回歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸方程,采用向后逐步回歸法篩選HCM長期全因死亡的危險(xiǎn)因素,結(jié)果見表1。由表1可知,左心室流出道壓力階差(LVOTG)、血紅蛋白、NT-proBNP、NSVT為HCM長期全因死亡的影響因素。

表1 HCM全因死亡影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

2.3 列線圖模型的構(gòu)建基于Cox回歸分析篩選出的影響因素構(gòu)建預(yù)測HCM長期全因死亡的列線圖模型,結(jié)果見圖1。

圖1 預(yù)測HCM長期全因死亡的列線圖模型

2.4 模型預(yù)測效果的驗(yàn)證內(nèi)部驗(yàn)證,C(95%CI)為0.757(0.684～0.855),提示模型具有良好的區(qū)分度。校準(zhǔn)曲線(圖2)顯示,HCM 5 a與7 a全因死亡發(fā)生率的預(yù)測值接近于實(shí)測值,表明模型預(yù)測能力較好。ROC曲線(圖3)分析結(jié)果顯示,模型預(yù)測5 a和7 a全因死亡的AUC(95%CI)分別為0.772(0.695～0.863)、0.818(0.707～0.933),表明所構(gòu)建模型具有良好的預(yù)測效能。

圖2 模型對HCM 5 a(上)和7 a(下)全因死亡預(yù)測的校準(zhǔn)曲線

圖3 模型對HCM 5 a、7 a全因死亡預(yù)測模型的ROC曲線

3 討論

2020年美國心臟學(xué)會和美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)關(guān)于HCM的診斷和治療指南建議,在初次診斷HCM時(shí),臨床醫(yī)師應(yīng)該對患者進(jìn)行全面、系統(tǒng)的無創(chuàng)心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)評估,此后每1～2 a進(jìn)行一次[6]。然而該建議針對的人群以歐美人群為主,對中國人群及東亞人群是否適用仍存在爭議。同時(shí),對2 094名HCM患者的隨訪研究[7]發(fā)現(xiàn)心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)評估模型具有高估低風(fēng)險(xiǎn)人群、低估高風(fēng)險(xiǎn)人群的缺點(diǎn),同時(shí)對個(gè)體評估的敏感性僅為34%,易造成心臟起搏器過度使用[8]。通過簡便指標(biāo)對中國HCM患者進(jìn)行長期風(fēng)險(xiǎn)分層,有望及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危人群,指導(dǎo)臨床管理決策以及制定對應(yīng)治療策略,降低HCM患者遠(yuǎn)期不良事件風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究結(jié)果顯示,LVOTG、血紅蛋白、NT-proBNP、NSVT是HCM長期全因死亡的影響因素。LVOTG一直是HCM的突出和可量化的特征[9],能夠較為準(zhǔn)確地反映左心室流出道阻塞,阻塞可引起左心室壓力升高,導(dǎo)致壁應(yīng)力增加、心肌缺血,并最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡,左心室順應(yīng)性下降,進(jìn)一步加重舒張功能障礙,同時(shí)增加心臟電傳導(dǎo)不穩(wěn)定性和猝死的易感性。目前有研究[10]顯示LVOTG>30 mmHg的HCM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究在此基礎(chǔ)上對LVOTG>30 mmHg的患者進(jìn)行進(jìn)一步分層,發(fā)現(xiàn)LVOTG>50 mmHg的患者具有更高的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。左心室流出道阻塞被證明是HCM急性心衰和死亡的獨(dú)立影響因素[11]。同時(shí),有研究[12]顯示房顫合并左心室流出道阻塞的HCM患者預(yù)后差。HCM預(yù)后與血紅蛋白的關(guān)系仍有爭論,一項(xiàng)納入全球34個(gè)研究共153 180例慢性心衰的薈萃分析[13]顯示,心衰患者中貧血患病率為37.2%,除HCM合并心衰造成心腎綜合征貧血外[14],LVOTG增大還會破壞紅細(xì)胞,造成頑固性溶血性貧血,同時(shí)貧血代償性增加肥厚心肌射血需求,引起心衰-貧血-加重心衰的惡性循環(huán)[15]。有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平可以反映HCM的預(yù)后,尤其與HCM的心源性猝死有關(guān),其機(jī)制目前仍有待研究,考慮與左心室肥厚和心功能不全以及心腎綜合征相關(guān)。NSVT是HCM患者中常見的一種心律失常,其患病率達(dá)20%～30%[17],本研究中NSVT患病率為22.0%,與上述研究相符。心肌缺血和心肌纖維化已被普遍認(rèn)為與HCM患者的NSVT相關(guān)。此外,NSVT可能作為持續(xù)室顫或室速的誘發(fā)因素,進(jìn)一步導(dǎo)致致命心血管事件和心源性猝死的發(fā)生[18]。

依據(jù)上述4個(gè)因素構(gòu)建的列線圖模型顯示:該模型對HCM長期全因死亡具有較好的預(yù)測價(jià)值。但本研究為單中心研究,樣本量較小,所構(gòu)建的列線圖模型尚需擴(kuò)大樣本量和多中心驗(yàn)證。

綜上所述,LVOGT、貧血、NT-proBNP、NSVT是HCM長期全因死亡的影響因素,依據(jù)以上4指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測模型可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測HCM長期全因死亡風(fēng)險(xiǎn),有助于臨床上早期對HCM患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,輔助制定個(gè)體化治療方案,改善HCM患者遠(yuǎn)期預(yù)后。