霍華麗,黃先杰,曹 璐,席微波,張建江

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒科;河南省兒童腎臟病臨床診療中心 鄭州 450052 2)鄭州大學第三附屬醫(yī)院兒科 鄭州 450052

腎病綜合征是一種常見的小兒腎臟疾病,以水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥為主要特點;原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS)占兒童腎病綜合征的90%[1]。雖然大部分PNS患兒對激素治療敏感,但有80%～90%的患兒會復發(fā)[1],需要更高劑量和(或)更長時間的激素治療,增加了藥物副作用的風險。因此尋找并早期識別PNS復發(fā)的危險因素對臨床治療具有重要意義。本研究收集了124例PNS患兒的臨床資料,分析PNS復發(fā)的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年6月至2020年7月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的PNS患兒146例,排除20例資料不完整及失訪病例、1例局灶節(jié)段性腎小球硬化伴IgA沉積患兒、1例電鏡腎小球基底膜小節(jié)段致密層可見分層及蟲蝕樣改變(考慮伴基底膜病變,Alport綜合征)的患兒,共納入124例,年齡1～15歲。治療過程均分為2個階段。誘導緩解治療階段給予足量潑尼松(1.5～2.0 mg/kg)分次口服,每日最大用藥劑量為60 mg,尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改為晨頓服,共4～6周;鞏固維持治療階段潑尼松劑量不變,改為隔日晨頓服,維持4～6周后逐漸減量;總療程6～12個月。從患兒出院開始隨訪1 a,根據(jù)有無復發(fā)分為未復發(fā)組(66例)和復發(fā)組(58例)。本研究獲得該院倫理委員會批準(批號:2022-KY-1381-002)。

1.2 診斷標準、復發(fā)標準及部分指標的定義PNS的診斷標準、復發(fā)標準均按照《兒童激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[1],且排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙肝病毒相關性腎炎等所致的繼發(fā)性腎病綜合征。水腫程度分為輕度和重度,輕度指晨起眼瞼水腫,重度指全身凹陷性水腫、陰囊和陰莖水腫、體腔積液等。胸腔積液定義為彩超、胸片或CT提示胸腔積液。免疫球蛋白(Ig)E正常范圍為0～90 IU/mL。反復感染定義為1 a內(nèi)感染次數(shù)≥3次。

1.3 數(shù)據(jù)收集收集入選患兒的一般和臨床資料,包括性別、年齡、臨床分型、是否合并胸腔積液或血尿,水腫程度、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、總蛋白、白蛋白、球蛋白、前白蛋白、膽固醇、肌酐、尿素、IgG、IgA、IgM、IgE、補體C3與C4、CD3+T細胞計數(shù)、CD4+T細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)、NK細胞計數(shù)、B細胞計數(shù)、24 h尿蛋白定量、是否反復感染或用白蛋白治療、激素治療反應分型、初治尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間(分為≥12 d及<12 d)及住院時間等。

1.4 統(tǒng)計學處理應用SPSS 16.0處理數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗、Mann-WhitneyU檢驗及兩獨立樣本t檢驗比較2組患兒一般資料、實驗室檢查指標及治療相關指標的差異。將單因素分析有意義的指標納入Logistic 回歸模型,分析PNS復發(fā)的危險因素。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料的比較見表1。由表1可知,復發(fā)組合并胸腔積液者占比高于未復發(fā)組,其他指標差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 2組一般資料的比較

2.2 2組實驗室檢查指標的比較見表2。由表2可知,復發(fā)組血清球蛋白水平高于未復發(fā)組,前白蛋白水平低于未復發(fā)組,IgE升高者占比高于未復發(fā)組,其他指標2組間差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 2組實驗室檢查指標的比較

2.3 2組治療相關指標的比較見表3。由表3可知,復發(fā)組初治尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間≥12 d者、反復感染者占比高于未復發(fā)組,2組其他指標差異均無統(tǒng)計學意義。

表3 2組治療相關指標的比較

2.4 PNS復發(fā)危險因素的Logistic回歸分析以是否復發(fā)為因變量(未復發(fā)=0,復發(fā)=1),以性別、年齡、合并胸腔積液、球蛋白、前白蛋白、IgE升高、反復感染、初治尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間≥12 d為自變量進行Logistic回歸分析,結(jié)果提示IgE升高、反復感染、初治尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間≥12 d、合并胸腔積液是PNS復發(fā)的危險因素(表4)。

表4 PNS復發(fā)危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

目前腎病綜合征的發(fā)病機制仍不清楚,應用皮質(zhì)類固醇抑制免疫反應仍是其主要治療手段。有關免疫異常與腎病綜合征關系的研究[2]認為免疫失調(diào)可直接引起腎小球濾過屏障損傷。本研究發(fā)現(xiàn),復發(fā)組血清球蛋白水平高于未復發(fā)組,提示復發(fā)組免疫失調(diào)較未復發(fā)組嚴重,但除IgE外,其他免疫相關指標兩組比較差異并無統(tǒng)計學意義。本研究中PNS患兒多數(shù)有IgE升高,比例高達80.6%,但2組患兒CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞及NK細胞數(shù)目以及IgA、IgG、IgM、C3、C4水平差異無統(tǒng)計學意義。Youn等[3]對32名PNS患兒的研究發(fā)現(xiàn)IgE升高者占62.5%。Salsano等[4]研究發(fā)現(xiàn),PNS緩解期特應性患兒IgE水平高于非特應性患兒,而在復發(fā)時2組患兒IgE水平均升高。一些證據(jù)[5]表明,IL-13可能在PNS發(fā)病中發(fā)揮潛在的調(diào)節(jié)作用:PNS患者血清IL-13水平升高; IL-13可以調(diào)節(jié)IgE的產(chǎn)生;而IL-13可在動物模型中誘導腎小球足細胞損傷并引起微小病變樣病理變化。因此,IL-13可能驅(qū)動腎病綜合征的發(fā)作和血清IgE水平的升高。Li等[6]研究發(fā)現(xiàn),血清IgE水平是微小病變型腎病綜合征緩解和復發(fā)的獨立影響因素,血清IgE水平高的患者容易出現(xiàn)延遲緩解和早期復發(fā)。高麗萍[7]研究發(fā)現(xiàn),高IgE水平可能預示著PNS患兒易復發(fā)。本研究結(jié)果顯示復發(fā)組IgE增高患兒比例高于未復發(fā)組,同時Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)IgE升高是PNS復發(fā)的危險因素,IgE升高者復發(fā)風險是未升高者的7.210倍。

另有研究[8-9]發(fā)現(xiàn),感染與PNS患兒復發(fā)相關。本研究中復發(fā)組反復感染者占比高于未復發(fā)組,且Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),反復感染是PNS復發(fā)的危險因素。PNS患兒有低蛋白血癥、免疫球蛋白降低等表現(xiàn),免疫功能差,而且應用激素、免疫抑制劑比較容易發(fā)生感染,感染后易引起機體免疫紊亂,從而導致PNS復發(fā)。

前白蛋白是由肝臟細胞合成的一種血清蛋白,其主要生理功能是運輸甲狀腺素和維生素A,并具有胸腺激素活性,可通過促進淋巴細胞的成熟來增加機體的免疫力[10]。既往有少數(shù)探討前白蛋白與腎病綜合征關系的研究,結(jié)果并不一致。林海波等[11]研究發(fā)現(xiàn),腎病綜合征患兒合并感染時前白蛋白水平明顯下降。Matyjek等[12]研究發(fā)現(xiàn),前白蛋白水平降低與嚴重腎病綜合征的高代謝狀態(tài)有關。Bennett等[13]構(gòu)建的一種用于識別兒童特發(fā)性腎病綜合征激素抵抗的新型生物標志物組包括前白蛋白,并發(fā)現(xiàn)前白蛋白水平低者對激素敏感,而前白蛋白水平高者更易出現(xiàn)激素耐藥。本研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)組前白蛋白水平低于未復發(fā)組,但Logistic回歸分析并不提示前白蛋白降低是PNS復發(fā)的危險因素。關于前白蛋白與PNS的關系,尚需進一步的研究。

初治時尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間反映PNS患兒對激素的敏感程度。初治時尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間越短,提示對激素治療的反應越好,治療后達到緩解所需的時間越短。Mishra等[8]研究認為,激素治療后4周有反應的PNS患兒復發(fā)風險是1至2周有反應患兒的2.364倍。Abdel-Hafez等[14]發(fā)現(xiàn)腎病綜合征患兒初治緩解時間>20 d預示可能頻繁復發(fā),成為激素依賴性腎病綜合征。本研究發(fā)現(xiàn),復發(fā)組初治尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間≥12 d者占比高于未復發(fā)組;Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)初治尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間≥12 d是PNS復發(fā)的危險因素,復發(fā)風險是<12 d者的3.328倍。

此外,Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),合并胸腔積液是PNS復發(fā)的危險因素。水腫是PNS最主要的臨床表現(xiàn),但不同患兒水腫程度不同,嚴重者除全身水腫外,還可出現(xiàn)體腔積液,出現(xiàn)胸腔積液者往往提示疾病更為嚴重。合并胸腔積液有望作為早期識別復發(fā)病例的一個指標。

綜上所述,IgE升高、反復感染、初治尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間≥12 d、合并胸腔積液可能是PNS患兒復發(fā)的危險因素,可用于PNS復發(fā)的早期識別。