賈蓓，何家琛，李佳瑋，劉志東

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程中心，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的以持續(xù)氣流受限為臨床特征的疾病，表現(xiàn)為慢性支氣管炎、肺實(shí)質(zhì)病變、肺氣腫、大氣道炎癥和重塑等病理特征[1]。COPD 患病率高、致殘率高、病死率高，全球患病人數(shù)3.84 億人，每年死亡人數(shù)350 萬人，是世界死亡主要原因之一[2]。COPD 的發(fā)病誘因與肺部對(duì)有害顆粒或氣體的異常炎癥反應(yīng)相關(guān)，吸煙是最主要的危險(xiǎn)因素，COPD 與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[3]。目前，治療COPD 常采用藥物治療的方式，如糖皮質(zhì)激素類或支氣管擴(kuò)張劑等，但其易出現(xiàn)耐藥性，不良反應(yīng)（皮疹、心動(dòng)過速、頭暈、代謝紊亂、精神障礙等）較多，僅緩解疾病癥狀，而不可預(yù)防疾病發(fā)展[4-5]。中藥在臨床治療COPD中發(fā)揮著越來越重要的作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，中藥在改善COPD 患者肺功能、臨床癥狀及生活質(zhì)量方面均優(yōu)于西藥，可顯著減少COPD 疾病的加重或復(fù)發(fā)，降低藥物對(duì)機(jī)體所造成的毒副作用[7-8]。本文從COPD的發(fā)病機(jī)制、中藥治療COPD 的藥理作用與治療機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)中藥資源開發(fā)成為活性明確、安全性好的COPD 藥物具有重要意義。

1 COPD 的發(fā)病機(jī)制

COPD 的發(fā)病主要由兩種因素影響：外界因素（吸煙、空氣污染、粉塵等刺激）與內(nèi)部因素（遺傳因素等），其通過影響炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑等多種調(diào)節(jié)機(jī)制影響機(jī)體反應(yīng)。見圖1。

圖1 COPD 的發(fā)病機(jī)制Fig.1 Pathogenesis of COPD

1.1 炎癥反應(yīng) COPD 是由氣道的重塑和肺實(shí)質(zhì)性破壞所引起，氣管內(nèi)存在大量的炎癥因子與炎性細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞等炎癥細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)釋放炎性介質(zhì)，刺激肺細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，破壞肺結(jié)構(gòu)。巨噬細(xì)胞常出現(xiàn)于肺泡損傷部位，其數(shù)量與肺損傷嚴(yán)重程度呈相關(guān)性存在。香煙煙霧（CS）可激活巨噬細(xì)胞，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）趨化因子（CXCL）、活性氧（ROS）等炎性介質(zhì)[9]。TNF-α、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）等炎性因子的增加可促進(jìn)核因子-κB（NF-κB）的有效激活，常釋放ROS，誘導(dǎo)炎癥因子向受損部分聚集，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的過度增生并破壞其結(jié)構(gòu)，引起嚴(yán)重的氣道炎癥與重塑[10]。同時(shí)，中性粒細(xì)胞可分泌多種絲氨酸蛋白酶，如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）以及髓過氧化物酶（MPO）等將影響肺泡組織結(jié)構(gòu)變化[11]。NE 是黏膜下腺體與杯狀細(xì)胞黏液分泌的一種刺激性較強(qiáng)的物質(zhì)，刺激氣道內(nèi)黏液的高度分泌，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，造成支氣管小氣道阻塞出現(xiàn)[12]。此外，T 淋巴細(xì)胞的增加促使CD4+與CD8+細(xì)胞數(shù)量的上調(diào)，且發(fā)現(xiàn)CD8+細(xì)胞是吸煙和氣道阻塞之間的連接紐帶[13]。

1.2 氧化應(yīng)激反應(yīng) CS 中的大量氧化刺激物會(huì)直接影響到上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和水腫的基底膜等產(chǎn)生高水平的內(nèi)源性ROS，促使氣道平滑肌顯著增加，激活巨噬細(xì)胞釋放多種趨化因子，誘導(dǎo)I 型肺細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致肺氣腫[14]。產(chǎn)生過多的ROS 促使機(jī)體會(huì)啟動(dòng)內(nèi)源性的抗氧化機(jī)制抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，這也是COPD 的發(fā)病和進(jìn)展中起著關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)作用。核因子紅系2 相關(guān)因子（Nrf2）是細(xì)胞保護(hù)蛋白的關(guān)鍵調(diào)控因子，可通過調(diào)控Nrf2，促進(jìn)血紅素加氧酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）和髓過氧化物酶（MPO）等抗氧化劑提供一種內(nèi)源性的生物防御，防止由ROS 引起的細(xì)胞或器官損傷[15]。ROS同樣可導(dǎo)致促炎性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的激活、促進(jìn)釋放TNF-α、TGF-β1、IL-1β 和IL-6 等炎性因子分泌增加，炎性因子的產(chǎn)生ROS 進(jìn)一步激活NF-κB，形成惡性循環(huán)[16]。此外，氧化應(yīng)激可激活磷脂酰肌酸3激酶（PI3K），導(dǎo)致組蛋白脫乙?；?（HDAC2）的磷酸化和失活，導(dǎo)致COPD 患者出現(xiàn)皮質(zhì)類固醇耐藥性[17]。

1.3 蛋白酶與抗蛋白酶失衡 COPD 是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫。簡單來說，肺氣腫是由蛋白酶和抗蛋白酶的不平衡引起的，從而導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)的破壞。蛋白酶可消化肺泡或彈性蛋白上的其他蛋白結(jié)構(gòu)，如NE 和MMPs?？沟鞍酌钢饕菍?duì)抗蛋白酶的作用，如α1 抗胰蛋白酶（α1AT）、分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（SLPI）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）[18]。ROS 的過度暴露引起內(nèi)源性抗蛋白酶失活，引發(fā)急性肺部反應(yīng)激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞流入肺部。NE 是通過降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）對(duì)肺組織造成破壞，其同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-6、IL-8、TGF-β 等多種炎性介質(zhì)，反向促進(jìn)中性粒細(xì)胞的釋放[19]。此外，MMPs 可清除ECM 中所有結(jié)構(gòu)。其中，MMP-2、MMP-8 和MMP-9均可破壞肺泡結(jié)構(gòu)并激活機(jī)體免疫反應(yīng)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)MMP-12 基因敲除小鼠可以免受CS 引起的肺氣腫[20]。

1.4 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞對(duì)環(huán)境發(fā)出的生理或病理刺激信號(hào)，常見的凋亡基因包括腫瘤壞死因子（如Fas 配體、TNF-α）、B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（Caspase）和腫瘤抑制基因P53。在COPD 模型中常發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞均發(fā)生增殖，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是內(nèi)皮細(xì)胞存活的主要調(diào)控因子之一，VEGF 表達(dá)的增加可減少肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[21]。研究發(fā)現(xiàn)，Smad3 基因敲除小鼠暴露于CS后，VEGF 的表達(dá)降低，從而加速肺氣腫和COPD 的發(fā)展[22]?？诜﨨-乙酰半胱氨酸可通過部分增加VEGF 分泌和蛋白表達(dá)來減少肺氣腫和CS 誘導(dǎo)的肺泡間隔細(xì)胞凋亡[23]。研究表明，對(duì)小鼠氣管進(jìn)行給藥Caspase3 后，增多的促凋亡蛋白表達(dá)，肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，肺泡灌洗液中彈性蛋白酶活性增高，小鼠最終發(fā)生肺氣腫，而Caspase 抑制劑可以阻止肺間隔細(xì)胞的凋亡和肺氣腫的進(jìn)展[24]。

1.5 氣道重塑 氣流阻塞是COPD 疾病的主要特征，其主要是受到炎癥反應(yīng)、ECM 沉積和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）所造成的支氣管小氣道重塑。當(dāng)有害物質(zhì)刺激氣管時(shí)，氣管釋放TNF-α、IL-8、CXC 等趨化因子發(fā)生炎性細(xì)胞浸潤，同時(shí)上調(diào)MMP-2、MMP-9、MMP-12 等蛋白酶表達(dá)，參與氣道的炎癥反應(yīng)與重塑[10]。同時(shí)，ECM 的合成與降解的失衡將會(huì)引起氣道結(jié)構(gòu)的異常、肺實(shí)質(zhì)等生理變化，是氣流阻塞的主要原因之一。MMPs/TIMPs 的失衡致使ECM 的降解增加，肺組織與彈性纖維遭到破壞從而參與氣管的重塑[25]。此外，TGF-β 是構(gòu)建EMT 主要誘導(dǎo)細(xì)胞因子，可通過激活Smad 信號(hào)通路，上調(diào)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子。其引起連接蛋白和上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)的降低，增加N-鈣黏蛋白（N-CAM）、α-平滑肌蛋白（α-SMA）、MMP-9 等間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，促進(jìn)EMT 的形成與發(fā)展[26]。

2 中藥化學(xué)成分治療COPD 的研究

2.1 黃酮類化合物 黃酮類化合物多以苷類形式廣泛的存在于植物中，具有較好的抗炎、抗氧化、抗病毒、抗衰老等藥理作用，在治療COPD、肺纖維、急性肺炎等肺部疾病具有較好的應(yīng)用[27]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷在CS 誘導(dǎo)的大鼠模型中可以通過HDAC2/NF-κB/PAI-1 信號(hào)通路抑制炎癥的表達(dá)，HBE 細(xì)胞模型也可抑制CSE 暴露所釋放的TNF-α 和IL-1β表達(dá)[28]。HU 等[29]研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷顯著增加抗炎性因子IL-10 的蛋白量，同時(shí)降低促炎性因子IL-8、TNF-α，減少細(xì)胞基質(zhì)構(gòu)建所需要的MMP-9/TIMP1水平，從而緩解ROS 的釋放。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素耐藥性相關(guān)因子HADC2、Nrf2 和NF-κB 的表達(dá)，其可能通過改善糖皮質(zhì)激素耐藥性及氧化作用，從而提高COPD 的治療療效。Yang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)暴露于CS 可以顯著增加氧化應(yīng)激、促炎因子釋放、杯狀細(xì)胞增生、黏蛋白5ac（Muc5ac）mRNA 和蛋白表達(dá)、表皮生長因子（EGFR）磷酸化和NF-κΒ 通路激活，其大鼠肺組織通常伴有支氣管周圍炎性細(xì)胞浸潤、杯狀細(xì)胞增生及抗氧化應(yīng)激標(biāo)記物的減少。此外，在NCIH292 細(xì)胞和大鼠模型中，槲皮素可能通過抑制EGFR 的酪氨酸磷酸化和NF-κΒ 通路的激活來減少M(fèi)uc5ac 表達(dá)，從而阻斷氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)對(duì)氣道的影響。

Yu 等[31]研究發(fā)現(xiàn)異甘草素可減少炎癥細(xì)胞的浸潤和炎性細(xì)胞的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)CS 誘導(dǎo)的肺病理性損傷，降低肺組織中總細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量，通過劑量依賴性的上調(diào)Nrf2 和減少NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)抑制CS 誘導(dǎo)的COPD。Li 等[32]研究發(fā)現(xiàn)紫花牡荊素可調(diào)節(jié)NF-κB 和iNOS 通路，減少TNF-α、IL-1β 和IL-6 等促炎性因子表達(dá)，通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥來保護(hù)COPD 模型損傷。Zhang等[33]在治療LPS/CS 誘導(dǎo)的水通道蛋白1（AQP1）缺陷小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，柚皮苷可減少血液中淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)和MDA 的數(shù)量，上調(diào)肺組織中的AQP1，減輕LPS/CS 誘導(dǎo)的氣道炎癥和肺高通透性。

2.2 萜類化合物 萜類化合物是指具有（C5H8）n通式以及其含氧衍生物（如醇、醛、酮、羧酸、酯等），具有抗炎、抗過敏、抗病毒、祛痰止咳、祛風(fēng)發(fā)汗等多種藥理作用。Zhou 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過抑制JAK3/STAT3/NF-κB 通路的相關(guān)蛋白表達(dá)，降低促炎癥因子TNF-α、IL-6 和IL-1β 的水平，提高SOD 和減少M(fèi)DA 活性，改善肺組織的病理性損傷。Zhang 等[35]在研究中發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯可以通過調(diào)節(jié)SIRT1/ERK 信號(hào)通路來影響巨噬細(xì)胞，增加SIRT1 的轉(zhuǎn)錄，減少p-ERK 磷酸化水平，從而降低促炎性因子（即TNF-α 和IL-1β）、SOD、GSH/GSSG、HO-1、MMP-9 和MMP-12 的等表達(dá)，從而改善線粒體功能和線粒體膜障礙、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)作用于COPD 的治療。研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸可通過抑制UPR 信號(hào)通路，上調(diào)磷酸化需肌醇酶1（p-IRE1）與X-框結(jié)合蛋白1（XBP1）分子表達(dá)，降低磷酸化胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（P-PERK）、轉(zhuǎn)錄激活因子4（ATF4）和人內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白（CHOP）含量，控制下游凋亡通路，顯著改變CS 所導(dǎo)致的肺氣腫及氣道重塑病理特征[36]。Pan 等[37]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯治療以劑量依賴的方式抑制CS 誘導(dǎo)的氣道炎癥和氧化應(yīng)激，上調(diào)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）表達(dá)，通過siRNA 轉(zhuǎn)染下調(diào)PPAR-γ，激活TGF-β1/Smad2/3 信號(hào)通路，抑制α-SMA 和細(xì)胞周期蛋白D1 的表達(dá)來減少氣道重構(gòu)。

Dianat 等[38]研究發(fā)現(xiàn)藏花素對(duì)CS 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥過程、Nrf2 修飾和大鼠心功能損傷的保護(hù)作用，可顯著降低炎癥參數(shù)，調(diào)節(jié)Nrf2 介導(dǎo)的HO-1、PKC、PI3K 和MAPK 基因表達(dá)的激活，改善肺損傷導(dǎo)致的心電圖和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)心臟異常。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可抑制Ednrb/Kng1 信號(hào)通路，降低炎癥細(xì)胞因子IL-8、TNF-α 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）含量，增加氧化應(yīng)激因子SOD 和CAT 活性，減少小鼠肺損傷和Beas-2B 細(xì)胞的凋亡[39]。近年來，肺部吸入制劑在治療肺部疾病中的應(yīng)用廣泛[40]。另有研究發(fā)現(xiàn)桉樹醇經(jīng)肺部吸入后，可通過降低NF-κB 炎癥表達(dá)和氧化還原標(biāo)志物（MDA）水平，增加SOD 活性，提高彈性蛋白和TIMP-1 蛋白表達(dá)，減少NE 水平，調(diào)節(jié)蛋白酶/抗蛋白酶比率，從而促進(jìn)細(xì)支氣管周圍區(qū)域的膠原沉積恢復(fù)和肺泡形成，改善CS 對(duì)肺組織的刺激[41]。

2.3 酚類化合物 酚類化合物常指含有酚的化合物，其羥基具有高反應(yīng)性和吞噬自由基的能力，自身具有較好的抗氧化活性[42]。Yuan 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制NF-κB 激活，減少BLAF 中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及炎癥的浸潤，抑制IκBα 和COX-2 蛋白表達(dá)，減輕氣道炎癥和氣道重塑，對(duì)支氣管上皮細(xì)胞介導(dǎo)的進(jìn)行性氣道重塑和炎癥反應(yīng)有預(yù)防作用。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過激活SIRTl和PPARγ 共激活因子-1α（PGC-1α）對(duì)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥的影響，其可減少M(fèi)DA 活性，增加SOD 活性，降低血清中IL-6 和IL-8 的水平，實(shí)現(xiàn)炎癥減輕和肺小氣道重建的治療作用[44]。同時(shí)，在豬胰腺彈性蛋白酶（PPE）誘導(dǎo)的COPD 大鼠模型中，沒食子酸可通過調(diào)控NF-κB 與Nrf2 信號(hào)通路，減少M(fèi)DA 表達(dá)，增加SOD、HO-1、GSH、CAT 等氧化應(yīng)激指標(biāo)，保護(hù)肺免受彈性蛋白酶誘導(dǎo)的肺氣腫的影響[45]。此外，顏貴明等[46]研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚可降低MDA、IL-8、TNF-α、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原、羥脯氨酸（Hyp）的表達(dá)，上調(diào)GSH、SOD 的含量，通過抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善氣道上皮細(xì)胞重塑。

2.4 醌類 醌類化合物是中藥中一類具有醌式結(jié)構(gòu)的化學(xué)成分，具有抗癌、抗病毒、解痙平喘等藥理作用[47]。Wu 等[48]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大黃酚可減少凋亡標(biāo)志物、Caspase3 的表達(dá)，抑制CYP1A1 表達(dá)，降低磷酸化胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（pPERK）、轉(zhuǎn)錄激活因子4（ATF4）和轉(zhuǎn)錄激活因子6（ATF6）表達(dá)，通過抑制細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等達(dá)到治療COPD的效果。研究發(fā)現(xiàn)，乙酰紫草素[49]具有較好的抗氧化和抗炎作用，其可減輕煙霧誘導(dǎo)的肺病理改變、TNF-α、IL-1β、IL-6 和MCP-1 的產(chǎn)生，促進(jìn)Nur77介導(dǎo)的COX-2 在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)，其可通過提高巨噬細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)Nrf2 積累，降低GSH 和增加SOD、CAT 等部分抗氧化分子的表達(dá)來抑郁氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮抗氧化作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)丹參在治療肺部疾病時(shí)具有改善微循環(huán)、抗氧化、抗炎、抑制膠原蛋白（COL）的產(chǎn)生等作用[50]。在體內(nèi)外COPD 模型中，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可通過降低ERK1/2 和NF-κB 的激活，減少總細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞總數(shù)、IL-6 和IL-8 的釋放，改善小鼠的肺部炎癥反應(yīng)、黏液分泌過多和肺功能下降[51]。

2.5 生物堿 生物堿是含氮有機(jī)化合物，有顯著的生物學(xué)活性，是中草藥中的有效成分。Yu 等[52]研究發(fā)現(xiàn)苦參堿可引起中性粒細(xì)胞凋亡，顯著抑制CS誘導(dǎo)小鼠BALF 的中性粒細(xì)胞增多和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性。同時(shí)，增加巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物MMP-12 mRNA 表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)釋放。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)黃連素可抑制IL-1β、IL-6 和TNF-α 基因的表達(dá)，降低細(xì)胞總ROS 和相關(guān)基因（Gpx2、Nqo1）的激活，減少p213 基因/蛋白的表達(dá)[53]。提示從抗炎、抗氧化和抗衰老活性方面治療慢性肺部疾病可能具有一定前景。

2.6 其他 皂苷類、三萜類等其他多種類型化合物，具有祛痰止咳、祛風(fēng)濕、抗炎、抗菌等廣泛功效。Chen 等[54]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷a 可通過調(diào)節(jié)NF-κB/Nrf2/HO-1 信號(hào)通路，抑制NF-κB 的激活，并上調(diào)Nrf2 和HO-1 的表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞浸潤、NO、TNF-α和IL-1β 的產(chǎn)生，緩解MPO 和MDA 的釋放，從而治療CS 誘導(dǎo)的肺部炎癥。Gao 等[55]研究時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)桔梗皂苷D 也可通過調(diào)節(jié)NF-κB/Nrf2/HO-1 信號(hào)通路，減少M(fèi)DA 和NO 的產(chǎn)生，顯著減弱CS 誘導(dǎo)的肺病理改變、炎癥細(xì)胞浸潤以及TNF-α 和IL-1β的產(chǎn)生。小氣道纖維化是伴隨慢性阻塞性肺疾病COPD 的一個(gè)關(guān)鍵病理過程。Guan 等[56]在研究中發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1 可能通過抑制TGF-β1/Smad 信號(hào)通路，顯著降低TGF-βI、p-Smad2 和p-Smad3 的上調(diào)，減少α-SMA、Ⅰ型膠原和MMP-9 的表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9 與TIMP-1 比率抑制CS 誘導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞和COPD 大鼠氣道纖維化。此外，研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可能通過調(diào)節(jié)MAPK/NF-κB 通路，抑制NF-κB和IκBα、p-ERK、p-JNK 和p-p38 的表達(dá)，增加SOD 表達(dá)，抑制血清和肺中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而有效改善COPD 的進(jìn)展[57]。中藥化學(xué)成分治療COPD 總結(jié)表見OSID 標(biāo)識(shí)碼。

3 中藥提取物治療COPD 的研究

中藥提取物是將中藥材進(jìn)行加工與處理，利用不同提取技術(shù)提取其中有效成分，主要有效成分由糖類、蛋白質(zhì)、油脂、有機(jī)酸、揮發(fā)油、生物堿、苷類等組成。中藥成分的多樣性決定其作用靶點(diǎn)、功效的多樣性。王玲玲等[58]在研究發(fā)現(xiàn)澤漆水提物可通過改善大鼠肺功能與肺組織病理變化，調(diào)節(jié)IL-12/STAT4、IL-4/STAT6 信號(hào)通路對(duì)COPD 模型大鼠發(fā)揮保護(hù)作用。李慧等[59]發(fā)現(xiàn)魚腥草提取物可有效改善COPD 急性加重期大鼠肺功能，可能通過抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路發(fā)揮作用。研究表明，仙鶴草乙醇提取物可通過降低STAT3 信號(hào)通路的表達(dá)，上調(diào)Foxp3 水平，減少ROR-γt 的釋放，緩解Th17/Treg 的失衡[60]。葉向麗等[61]在對(duì)鼠曲草治療COPD大鼠氣道炎癥研究中發(fā)現(xiàn)，鼠曲草乙醇提取物可顯著降低大鼠肺組織中炎癥因子與低p-IκB、IKK 蛋白、NF-κB mRNA，以及相關(guān)蛋白相對(duì)表達(dá)量。唐艷芬等[62]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)金蕎麥的不同提取物均可降低COPD 大鼠模型肺組織炎癥反應(yīng)，改善肺組織的病理損傷。此外，陳劍波等[63]研究發(fā)現(xiàn)吉祥草水提物可通過改善小鼠肺功能，降低血清中IL-1β、IL-6、COX-2、PGE2 及MMP-9 的表達(dá)，有效治療COPD小鼠模型癥狀。見表1。

表1 中藥提取物治療COPD 的作用機(jī)制Tab.1 Mechanism of action of traditional Chinese medicine herbal extracts in COPD treatment

4 中成藥治療COPD 的研究

中成藥是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，以中藥材為原料，按照規(guī)定處方與制劑工藝將其加工成一定劑型的中藥制品，如中藥顆粒劑、中藥膠囊劑、中藥注射劑等。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，六味補(bǔ)氣膠囊可抑制JNK、c-JUN、c-FOS 的表達(dá)，降低IL-1β、TNF-α、NF-κB 的釋放，增加IκBα 蛋白表達(dá)，其可能通過靶向多種免疫細(xì)胞亞群發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[64]。董克州等[65]研究發(fā)現(xiàn)河車蟲草膠囊可改善COPD 模型所出現(xiàn)的纖毛紊亂、肺泡上皮細(xì)胞變形、肺泡腔內(nèi)碎片以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體腫脹等病理特征。施靜等[66]在研究中發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)解毒膠囊可提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平及SOD、GSH-Px 的活性，降低CD8+、TNF-α、hs-CRP、MDA 的表達(dá)，達(dá)到緩解COPD 模型中所出現(xiàn)的肺損傷與肺功能障礙現(xiàn)象。郝英等[67]在研究發(fā)現(xiàn)參蛤益肺膠囊可通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads 信號(hào)通路達(dá)到減輕氣道重塑、緩解COPD 疾病發(fā)展的藥效。Yang 等[68]研究證實(shí)肺康顆粒可通過調(diào)控TLR2/4 與NF-κB 信號(hào)通路，改善肺功能和預(yù)防肺部炎癥問題。同時(shí)，陳曄等[69]研究發(fā)現(xiàn)溫腎益氣顆可通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路，抑制肺組織中增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)，改善模型大鼠氣道重塑癥狀。Liu 等[70]研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可通過抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1），增加toll 樣受體（TLR4）和IκB-α 的產(chǎn)生，減少P65、P50 和TNF-α 的表達(dá)，降低促炎細(xì)胞因子的分泌，從而防止細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生和肺組織的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液可通過調(diào)控PI3K/AKT 通路，降低TNF-α、IL-8、IL-1β、中性粒細(xì)胞水平，上調(diào)IL-4、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平，顯著改善COPD 模型肺組織中的纖毛結(jié)構(gòu)、黏液分泌及炎癥反應(yīng)[71]。此外，黃純美等[72]在研究中發(fā)現(xiàn)喘可治注射液可通過增加STAT6 蛋白表達(dá)量和降低STAT4 的表達(dá)量，影響其相應(yīng)的L-12/STAT4 和IL-4/STAT 6 信號(hào)通路，降低Th1 極化，改善Thl/Th2 失衡。見表2。

表2 中成藥治療COPD 的作用機(jī)制Tab.2 Mechanism of action of traditional Chinese medicine patent prescription in COPD treatment

5 結(jié)論

COPD 是一種持續(xù)性、慢性且不可治愈的肺部疾病，其具有氣流阻塞的病理特征，進(jìn)而可發(fā)展為肺部心臟病或呼吸衰竭等嚴(yán)重疾病。傳統(tǒng)中藥的成分組成豐富，對(duì)于治療COPD 的研究具有重要意義。在中藥治療COPD 的研究中，其通過調(diào)節(jié)NF-κB、PI3K/Akt、SIRT1/ERK、TGF-β1/Smad、Nrf2/HO-1 等信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素類藥物的耐藥性，改善蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑達(dá)到治療COPD 的效果。研究證實(shí)中藥對(duì)COPD 均具有較好的治療作用，但對(duì)中藥活性成分的提取與純化是1 項(xiàng)復(fù)雜的過程，且缺乏對(duì)中藥活性成分或組分配伍中是否具有多通路、多靶點(diǎn)機(jī)制的探究。基于中醫(yī)辨證論治理論，應(yīng)用現(xiàn)代分子生物技術(shù)對(duì)中藥活性成分或組分配伍的藥理活性及作用機(jī)制進(jìn)行探索，為開發(fā)活性明確、安全性好、成藥率高的COPD 藥物具有重要意義。