常夢(mèng)月 彭良玉 顧小萍

晝夜節(jié)律是指在生物鐘基因的周期性驅(qū)動(dòng)下,機(jī)體生命活動(dòng)表現(xiàn)為以24 h為周期的振蕩現(xiàn)象。哺乳動(dòng)物的晝夜節(jié)律系統(tǒng)由下丘腦視交叉上核中的主生物鐘和分布在全身各處的外周生物鐘組成[1]。近期研究發(fā)現(xiàn),晝夜節(jié)律影響圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生[2-4]。但是,各研究中手術(shù)時(shí)間不一,研究結(jié)果也存在爭(zhēng)議。Montaigne及其團(tuán)隊(duì)雖然根據(jù)REV-ERB表達(dá)節(jié)律進(jìn)行了分組并且討論了心臟手術(shù)術(shù)后心肌損傷在上午及下午存在差異的分子機(jī)制,但他們的研究只局限于心臟手術(shù)的術(shù)后心肌損傷并發(fā)癥,沒(méi)有討論其他系統(tǒng)及器官并發(fā)癥的影響。在分子水平,生物鐘由核心鐘基因的3個(gè)轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)維持24 h的振蕩周期[1]。其中REV-ERB是重要的晝夜節(jié)律調(diào)控基因,也是目前研究較為深入的鐘基因,在保護(hù)心臟、調(diào)控血糖、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、維持凝血功能及保護(hù)腎臟功能等過(guò)程中起著重要的作用[5-8]。REV-ERB的表達(dá)在人體上午(9:00～12:00)的時(shí)候達(dá)到高峰[2]。因此,本研究以12:00為時(shí)間節(jié)點(diǎn),回顧性分析上午開(kāi)始手術(shù)的病人與下午開(kāi)始手術(shù)的病人圍術(shù)期并發(fā)癥和住院時(shí)間是否存在差異,為臨床安排手術(shù)提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心回顧性研究,已獲得南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022-093-01)。收集2018年4月至2021年6月南京鼓樓醫(yī)院在全身麻醉下?lián)衿谛袡C(jī)器人輔助腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)(RARP)的老年病人共358例,根據(jù)手術(shù)開(kāi)始時(shí)間分成上午組(8:00～12:00)和下午組(12:00～24:00)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)在我院擇期行RARP術(shù)的老年病人;(2)年齡≥65歲;(3)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急診手術(shù)病人;(2)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者;(3)嚴(yán)重凝血功能障礙者;(4)合并糖尿病病史及血糖異常者;(5)病歷資料不完整者。

1.2 臨床資料收集 通過(guò)電子病例及麻醉記錄系統(tǒng)收集研究對(duì)象的相關(guān)臨床資料?；拘畔挲g、BMI、ASA分級(jí)、吸煙史、飲酒史、既往疾病史(如高血壓、冠心病、腦梗死)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括術(shù)前與術(shù)后血常規(guī)、生化指標(biāo)。術(shù)中信息包括手術(shù)開(kāi)始及結(jié)束時(shí)間、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中血?dú)夥治觥⑿g(shù)中失血量及術(shù)中輸血量等。術(shù)后信息包括急性腎損傷(AKI)、術(shù)后感染并發(fā)癥及住院時(shí)長(zhǎng)等相關(guān)資料。

相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后感染:按2001年衛(wèi)生部印發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn):按腎臟疾病改善全球指南(KDIGO)[10]對(duì)AKI的定義,即48 h內(nèi)血肌酐增加≥0.3 mg/dL;在7 d內(nèi)血清肌酐升高至基線的≥1.5倍;尿量≤0.5 mL/(kgh),持續(xù)6 h。符合以上任意一條可診斷為AKI;(3)圍術(shù)期高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn):術(shù)中任意一次空腹血糖≥8.33 mmol/L[11],或術(shù)后任意一次空腹血糖≥7.78 mmol/L[12]。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床資料比較 2組年齡、BMI、ASA分級(jí)、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、腦梗死、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查及住院時(shí)間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1、2。

表1 2組病人一般臨床資料比較(n,%)

表2 2組術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查比較

2.2 2組病人術(shù)中資料及并發(fā)癥比較 與下午組相比,上午組術(shù)中血糖水平更高、術(shù)中高血糖發(fā)生率更高、術(shù)中出血量更多,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但是,2組術(shù)中輸血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 2組病人術(shù)中資料及并發(fā)癥發(fā)生率比較

2.3 2組術(shù)后并發(fā)癥及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查比較 2組AKI發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但是術(shù)后血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。2組術(shù)后感染發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);2組術(shù)后血糖水平及術(shù)后高血糖發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 2組病人術(shù)后并發(fā)癥及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查比較

3 討論

最近的研究認(rèn)為,下丘腦視交叉上核中γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元的興奮性受到鐘基因REV-ERB的調(diào)控。在上午的時(shí)候,由于GABA能神經(jīng)元失去REV-ERB的抑制作用而興奮性增加,機(jī)體的糖耐量會(huì)明顯下降,可能會(huì)導(dǎo)致高血糖的產(chǎn)生[5],這與本次研究結(jié)果相一致。本研究發(fā)現(xiàn),上午開(kāi)始的手術(shù),術(shù)中血糖水平明顯高于下午組,術(shù)中高血糖的發(fā)生率也明顯高于下午組。此外,禁飲禁食時(shí)間是影響術(shù)中高血糖的重要因素。術(shù)前禁飲禁食時(shí)間越長(zhǎng),病人發(fā)生胰島素抵抗越嚴(yán)重。有研究顯示,與對(duì)照組相比,術(shù)前2 h補(bǔ)充含糖液體的病人術(shù)中高血糖發(fā)生率更低[13]。與之相反,在本研究中,盡管下午手術(shù)的病人禁飲禁食時(shí)間更長(zhǎng),病人發(fā)生胰島素抵抗可能性更大,但是,下午手術(shù)的病人術(shù)中高血糖的發(fā)生率及血糖水平明顯低于上午組,這提示晝夜節(jié)律在血糖的調(diào)控上起重要作用。

同樣,血小板REV-REB的表達(dá)被認(rèn)為是調(diào)控血小板活化和血凝塊形成的關(guān)鍵因素[6]。這可能是介導(dǎo)上午和下午手術(shù)術(shù)中失血量差異的重要因素。此外,晝夜節(jié)律通過(guò)調(diào)控機(jī)體免疫細(xì)胞的招募,炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生和遷移,以及參與對(duì)內(nèi)毒素和病原菌的反應(yīng)來(lái)調(diào)控免疫反應(yīng)[14]。本研究發(fā)現(xiàn),雖然晝夜節(jié)律不影響術(shù)后感染的發(fā)生,但影響術(shù)后炎癥反應(yīng)。上午組術(shù)后炎癥反應(yīng)更劇烈,上午組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP水平明顯高于下午組,這些結(jié)果與前人發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及CRP的晝夜節(jié)律變化相一致[7]。

本研究也發(fā)現(xiàn),2組術(shù)后AKI的發(fā)生率無(wú)顯著差異。但是相比于下午組,上午組術(shù)后肌酐水平更高,而腎小球?yàn)V過(guò)率則下降10%以上。這些結(jié)果提示,下午開(kāi)始手術(shù)可以有效地保護(hù)腎臟功能。最近的研究發(fā)現(xiàn),REV-ERB抑制劑可以緩解葉酸誘導(dǎo)的AKI[8]。另外,手術(shù)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致腎損傷的重要因素。上午組炎癥反應(yīng)明顯高于下午組,是否是炎癥因素誘發(fā)了腎功能受損還有待進(jìn)一步的研究。

此次研究存在一定的局限性:由于本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究,難以排除地域混雜因素的影響,而且樣本量偏少,本研究結(jié)果還需在多中心前瞻性研究中進(jìn)一步論證。但是,在本研究條件下,可以得出老年病人擇期行RARP術(shù),下午開(kāi)始的手術(shù)可以降低術(shù)中高血糖的發(fā)生、減少術(shù)中失血、保護(hù)腎臟功能并緩解免疫反應(yīng)。