吳楠景

天津市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科 300134

1942年Albright等通過3名生化指標(biāo)異常(即低鈣血癥和高磷血癥,血清甲狀旁腺激素水平明顯升高,腎功能正常)的患者首次描述了一種以甲狀旁腺激素抵抗為特征的疾病,提出了假性甲狀旁腺功能減低癥(Pseudo-hypoparathyroidism,PHP)這一術(shù)語,是已知的第一種由激素抵抗引起的綜合征。將其特殊體征(身材短粗、圓臉、短指畸形、皮下異位鈣化、認(rèn)知障礙)定義為AHO表型(即Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良)[1]。2000年和2016年國外研究報(bào)道日本的患病率為0.34/10萬,丹麥為1.1/10萬,但研究者并未從分子層面確認(rèn)PHP的臨床診斷,且PHP分型復(fù)雜,表型之間存在重疊,實(shí)際患病率并不明確[2]。

1 病例資料

患兒為1個(gè)月女嬰,主因1d內(nèi)間斷抽搐十余次于2021年12月31日入院。抽搐表現(xiàn)為頻繁眨眼,上肢強(qiáng)直、雙手指強(qiáng)直內(nèi)收,雙足僵直,伴有口唇發(fā)紺,持續(xù)1～2min自行緩解,發(fā)作最短間隔約30min,最長間隔4～5h發(fā)作,發(fā)作間隙如常。急診查血鈣1.35mmol/L,予止驚、補(bǔ)鈣對癥處理后收入內(nèi)分泌病房。生產(chǎn)史:系G2P2,足月順產(chǎn),否認(rèn)異常生產(chǎn)史。既往史:新生兒期因“間斷抽搐2周余”于我院新生兒病房住院治療,住院期間查血鈣1.39mmol/L,予補(bǔ)鈣等對癥治療后未再抽搐,家屬拒絕進(jìn)一步診療自動(dòng)出院。家族史:父母系近親婚配,否認(rèn)相關(guān)家族病史。入院查體:身長55cm,體重3.5kg,無特殊面容,無特殊體味,未見皮膚及毛發(fā)異常,無顱骨及四肢畸形,面神經(jīng)征(+),神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查:入院當(dāng)日急查血?dú)夥治鑫匆姶x性酸/堿中毒,生化提示血鈣減低、血磷升高、同期PTH明顯高于正常,結(jié)合患兒新生兒期低鈣抽搐病史,診斷假性甲狀旁腺功能減低癥,本次住院期間查25羥維生素D 30ng/ml,尿常規(guī)、尿鈣/肌酐、腎功能正常,甲狀腺功能正常,血及尿遺傳代謝病篩查未見特異性異常;24h動(dòng)態(tài)腦電圖示正常嬰兒范圍腦電圖;頭CT示雙側(cè)頂骨局部骨質(zhì)欠規(guī)整;頭核磁示雙側(cè)額、頂葉白質(zhì)區(qū)片狀稍長T1、稍長T2信號影,腦外間隙增寬;腦脊液常規(guī)、生化、病原學(xué)未見異常,具體見表1。

入院后經(jīng)靜脈補(bǔ)鈣,口服羅蓋全、鈣爾奇等對癥治療,血鈣呈上升趨勢,PTH下降,臨床未再驚厥發(fā)作,住院1周,靜脈葡萄糖酸鈣減量并逐漸減停,患兒食奶及精神狀態(tài)可,住院12d好轉(zhuǎn)出院,出院后2周全外顯子基因測序報(bào)告回報(bào),未發(fā)現(xiàn)臨床表型高度相關(guān)且致病性證據(jù)充分的點(diǎn)突變或大片段缺失重復(fù),發(fā)現(xiàn)可疑變異c.155_157delTAG(p.V52del),染色體位置chr11:135 14142-135 14145,經(jīng)家系驗(yàn)證分析父親、母親均為該點(diǎn)位雜合變異。出院后因疫情原因患兒于我院及當(dāng)?shù)蒯t(yī)院規(guī)律隨診,據(jù)電解質(zhì)情況調(diào)整藥物劑量,期間監(jiān)測肝腎功能正常。末次就診為2022年11月,患兒生長發(fā)育適齡,查體無異常體征,化驗(yàn)血鈣2.32mmol/L,血磷呈下降趨勢,ALP、25羥維生素D正常,PTH仍明顯高于正常,甲功示TSH 6.69mIU/L,T3、T4正常,藥物劑量為鈣劑300mg qd、羅蓋全0.25μg bid,囑患兒添加輔食時(shí)避免高磷飲食,1個(gè)月后復(fù)診。

2 討論

生理情況下機(jī)體內(nèi)甲狀旁腺激素與靶細(xì)胞表面的PTH受體,即七聚體PTH/PTHrP受體(PTHR1)結(jié)合,G蛋白亞單位上的GDP被GTP替代。G蛋白屬于異三聚體超家族,由α、β、γ三個(gè)亞單位組成,功能主要依賴于α亞基,Gsα從異三聚體復(fù)合體中解離出來,刺激環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)生成。PKA是cAMP的主要靶標(biāo),而cAMP與調(diào)控亞基(如PRKAR1A編碼的R1A)的結(jié)合繼而催化亞基,通過一系列信號通路完成PTH的生物學(xué)作用,包括細(xì)胞生長分化、基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)[3]。PTH抵抗可由cAMP生成受損、cAMP加速降解或cAMP依賴性PKA激活受損引起,大部分是由于cAMP的生成受損,而并非PTHR1本身。腎對甲狀旁腺激素的抵抗導(dǎo)致腎小管中鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)下降,同時(shí)1,25(OH)2維生素D形成減少,臨床上出現(xiàn)低鈣血癥和高磷血癥,血清甲狀旁腺激素水平升高。根據(jù)外源性輸注甲狀旁腺激素后尿cAMP濃度和尿磷排泄量,將PTH分為PTHⅠ型和PHPⅡ型。PTHⅠ型患者尿液中cAMP濃度沒有增加,PHPⅡ型患者尿液中cAMP濃度升高,但因靶細(xì)胞存在cAMP受體后缺陷,生成的cAMP不能進(jìn)一步發(fā)揮生理效應(yīng),尿磷排泄量不增加。依據(jù)是否具有AHO表型,伴或者不伴有多種內(nèi)分泌激素抵抗,以及Gsα活性測定,PTHⅠ型進(jìn)一步分為三個(gè)亞型。PHPⅠa型具有典型AHO表型,存在多種內(nèi)分泌激素(特別是甲狀旁腺激素、促甲狀腺激素、促性腺激素釋放激素、生長激素釋放激素)抵抗和Gsα活性減低;PHPⅠb型PTH水平升高,但缺乏AHO的臨床特點(diǎn),Gsα活性正?；蜉p度受損;PHPⅠc型兼有AHO表型和多種激素抵抗,但Gsα活性正常,此區(qū)別于Ⅰa型;而假性甲狀旁腺功能減低癥(假性PHP、PPHP)患者生化指標(biāo)正常、無激素抵抗,僅具有AHO異常表型,同時(shí)存在Gsα活性減低[3]。

20世紀(jì)80年代研究者在AHO表型和有/無PTH激素抵抗的患者中發(fā)現(xiàn)了GNAS失活突變,該基因編碼Gsα蛋白,其分子缺陷在PHP中起著決定性作用,開啟了該疾病分子遺傳學(xué)研究[4]。GNAS基因位于人類20號染色體的長臂上,包含13個(gè)外顯子,是一個(gè)高度復(fù)雜的印跡位點(diǎn),有超過200個(gè)突變位點(diǎn)分布其中,包括移碼突變、堿基置換、無義突變和點(diǎn)突變,其中移碼突變比例約占50%[5]。GNAS除了編碼Gαs的信使RNA外,還編碼轉(zhuǎn)錄子NESP55、XLαs、A/B以及GNAS-AS1(也稱為espas)。上述轉(zhuǎn)錄本的啟動(dòng)子位于差異甲基化區(qū)域(DMRs),并在非甲基化等位基因上活躍,導(dǎo)致親本特異性表達(dá)。AS、XLαs和A/B DMRs是母系甲基化的,而NESP55 DMR是父系甲基化的。GNAS編碼的Gαs幾乎表達(dá)于所有組織細(xì)胞中,但在特定的激素靶組織如近端腎小管、垂體、甲狀腺、性腺,Gαs主要由母系等位基因表達(dá),父系等位基因沉默,具體機(jī)制未明[6]。在PHPIa型和PPHP患者中,AHO表型是由GNAS基因單倍型不足引起的[7]。PHPⅠa由母系遺傳GNAS基因的功能缺失致病性變異引起,而PPHP則是由父方遺傳GNAS基因的功能缺失致病性變異引起[8]。目前沿用的PHP分類未將分子缺陷納入診斷標(biāo)準(zhǔn),也不包括所有由Gsα/cAMP/PKA通路分子缺陷引起的疾病,有些表型重疊的相關(guān)疾病很難僅根據(jù)臨床特征和影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行區(qū)分,2018年歐洲發(fā)布了一個(gè)全新的命名和分類用以描述共同信號通路異常導(dǎo)致的PTH和相關(guān)疾病,即PTH/PTHrP失活信號障礙(iPPSD)[3]包括了同一致病機(jī)制下的多種疾病,并且最大限度地減少亞組之間的重疊。

PHP的低鈣血癥較易糾正,通過日常飲食或補(bǔ)充鈣劑達(dá)到適合各年齡的鈣攝入量,建議將血鈣水平維持在正常低限,以避免高鈣血癥和/或高鈣尿癥的風(fēng)險(xiǎn)。如本病例出現(xiàn)的嚴(yán)重低鈣血癥,可引起手足搐搦、喉痙攣、驚厥或癲癇大發(fā)作,需立即緩慢注射或持續(xù)靜脈滴注鈣劑,維持血鈣>2.0mmol/L。一旦確診PHP,無論血鈣水平如何,當(dāng)甲狀旁腺激素水平達(dá)到正常上限的兩倍以上時(shí),需應(yīng)用活性維生素D進(jìn)行治療,例如骨化三醇或阿法骨化醇,增加腸鈣吸收、提高血鈣水平,從而降低甲狀旁腺激素水平。理想狀態(tài)下甲狀旁腺激素水平應(yīng)維持在正常高限或略高于正常,而不是一味追求“正常”的血清甲狀旁腺激素濃度,因?yàn)镻TH抵抗發(fā)生在近端腎小管,遠(yuǎn)端腎小管對PTH仍有反應(yīng),尿鈣在遠(yuǎn)端腎小管被重吸收,從而降低高鈣尿的風(fēng)險(xiǎn)?；純簯?yīng)采取低磷飲食,嚴(yán)重的高磷血癥可采用口服不含鈣的磷酸鹽結(jié)合劑。治療期間需要定期監(jiān)測血鈣、血磷、血清維生素D、腎功能、甲狀旁腺激素水平,監(jiān)測尿鈣排泄量[兒童<4mg/(kg·d)]。促甲狀腺素抵抗導(dǎo)致甲狀腺功能減退者應(yīng)口服甲狀腺素治療,并定期監(jiān)測甲功。肥胖在PHPⅠa型患者中更常見,且往往比PPHP患者更嚴(yán)重,推測致病性GNAS等位基因突變來自母親。早發(fā)性肥胖僅發(fā)生于PHPⅠa型患兒,機(jī)制可能為母系Gsα功能缺失,影響了下丘腦室旁核Gsα偶聯(lián)黑素皮質(zhì)素4受體(MC4R)信號表達(dá)[9],試驗(yàn)者觀察到患兒胰島素敏感性降低,成年后患2型糖尿病的概率增加。體重快速增加的原因不是暴飲暴食,而是靜息能量消耗減少,因此確診時(shí)無論體重指數(shù)如何,均應(yīng)采取控制飲食和生活方式干預(yù),以防止肥胖和代謝綜合征的發(fā)生。PHPⅠa和PPHP患者身材矮小,部分原因是繼發(fā)于軟骨細(xì)胞過早分化的長骨骨骺早期閉合[1]。兒童期身高大多正常,青春發(fā)育啟動(dòng)后骨齡快速增長,但缺乏青春期身高突增,如果不及早明確診斷、采取干預(yù)措施,成年后終身高均會受損。目前還沒有針對異位皮下鈣化的特異性治療方法。小鈣化通常不需要治療,如引起刺激性疼痛可以通過手術(shù)切除。

綜上所述,甲狀腺激素抵抗、異位皮下鈣化、生長激素缺乏和早發(fā)性肥胖是PHP臨床最常見的特征,通過分子遺傳學(xué)檢測技術(shù)確定致病的信號通路缺陷對于診斷分型和預(yù)測疾病的自然進(jìn)程具有重要的意義。PHP包括一組高度遺傳異質(zhì)性疾病,嬰兒期到成人期該病的癥狀和體征不斷演變,累及多個(gè)臟器系統(tǒng),需要多學(xué)科、多中心的專業(yè)人員長期治療和隨訪。