近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院劉純研究員、王驥研究員團(tuán)隊合作在Cell Reports Medicine上發(fā)表了研究成果“Mechanical Confinement Promotes Heat Resistance of Hepatocellular Carcinoma via SP1/IL4I1/AHR Axis”，該研究首次構(gòu)建基于3D打印的肝癌熱消融模型，揭示了機械應(yīng)力促進(jìn)肝癌細(xì)胞熱抵抗并介導(dǎo)消融后復(fù)發(fā)的相關(guān)機制。

盡管熱消融術(shù)是早期肝癌（HCC）的根治性治療手段，但其術(shù)后復(fù)發(fā)仍是目前面臨的主要臨床難題，這表明部分腫瘤細(xì)胞在高溫?zé)釕?yīng)激下具備更強的熱抵抗。腫瘤3D微環(huán)境中的機械應(yīng)力能在極端條件下決定細(xì)胞命運，而目前傳統(tǒng)的2D和動物消融模型難以對機械應(yīng)力進(jìn)行深入的機制探討，因此，需要構(gòu)建高度模擬體內(nèi)的3D熱消融模型，從3D機械應(yīng)力的角度為防治HCC熱消融后復(fù)發(fā)提供新輔助療法的臨床轉(zhuǎn)化方案。

為此，匡銘教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊研究構(gòu)建了一種基于3D生物打印的熱消融模型，為研究3D環(huán)境下的熱相關(guān)分子機制提供了新的系統(tǒng)性工具，鑒定出機械應(yīng)力激活的SP1/IL4I1/AHR軸在HCC消融后進(jìn)展發(fā)揮著重要作用，為通過靶向抑制AHR通路提高熱消融療效提供了理論依據(jù)。基于以上的研究成果，研究人員開發(fā)出這種基于3D生物打印的熱消融模型，高保真地模擬了熱消融時的連續(xù)熱場分布以及細(xì)胞熱應(yīng)激狀態(tài)，實現(xiàn)了更精確的熱消融溫度控制與監(jiān)測，用于研究腫瘤細(xì)胞在真實3D環(huán)境下的熱相關(guān)生物學(xué)行為。對比2D模型，HCC細(xì)胞在3D環(huán)境中展現(xiàn)出更強的熱抵抗能力。

研究發(fā)現(xiàn)，3D環(huán)境中的機械應(yīng)力驅(qū)動了HCC細(xì)胞的代謝適應(yīng)，并決定了HCC細(xì)胞在熱消融極端溫度下的命運。結(jié)合多種熱消融模型與臨床樣本，研究人員發(fā)現(xiàn)3D環(huán)境中的機械應(yīng)力會導(dǎo)致細(xì)胞核形變，提示HCC患者消融后的不良預(yù)后。機械應(yīng)力會促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子SP1磷酸化水平上調(diào)以及IL4I1啟動子位點的染色質(zhì)開放性，介導(dǎo)IL4I1在3D環(huán)境中的轉(zhuǎn)錄水平增加。IL4I1能促進(jìn)色氨酸代謝產(chǎn)物I3A和KynA的生成，從而激活下游的芳烴受體（AHR）信號通路，促進(jìn)HCC熱抵抗以及熱應(yīng)激后生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。最后，研究人員證實靶向阻斷AHR信號通路能抑制3D環(huán)境中HCC細(xì)胞的熱抵抗，從而抑制HCC熱消融后腫瘤進(jìn)展。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心博士生張國培是該論文的第一作者，腫瘤科博士生謝宗林和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院博士生蔣娟是共同第一作者，肝膽胰外科中心匡銘教授是最后通訊作者，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院劉純研究員和王驥研究員是共同通訊作者。