戚慧潔

在生活中，我們常常會(huì)發(fā)現(xiàn)，不同的人即使患了一樣的毛病，吃同一種藥物，藥量也相同，但是療效就是不一樣，有的人甚至吃了不僅不能治病，還會(huì)出現(xiàn)毒副反應(yīng)。相同劑量的同種藥物在不同個(gè)體間療效和毒副作用的明顯差異長(zhǎng)期困擾著臨床。目前常見疾病的臨床治療有效率僅在40%～62%之間，也就是說(shuō)在傳統(tǒng)的“千人一藥”的用藥模式下，約有2/3的人無(wú)法達(dá)到理想的治療效果。我們常說(shuō)這是因?yàn)椤皞€(gè)體差異”，但究竟什么是個(gè)體差異？為什么會(huì)存在個(gè)體差異？個(gè)體差異又是如何體現(xiàn)在藥物治療上的？要想弄清楚這些問題，也許最近大熱的藥物相關(guān)基因檢測(cè)能給我們答案。

相關(guān)基因在藥物作用過(guò)程中起決定作用

我們先來(lái)看藥物進(jìn)入體內(nèi)是如何發(fā)揮作用的。

其實(shí)藥物在體內(nèi)要經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜過(guò)程才能發(fā)揮到達(dá)靶病灶，最終發(fā)揮藥效。以口服藥為例，一粒藥片或者一顆膠囊在服下后，首先在胃部或者小腸崩解分散后經(jīng)消化酶消化，然后通過(guò)胃黏膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收進(jìn)入血液，血液中的藥物結(jié)合蛋白攜帶著藥物分子游走于不同的器官，哪里有能夠與藥物分子強(qiáng)結(jié)合的靶蛋白，藥物就會(huì)在那個(gè)部位蓄積，當(dāng)蓄積的藥物達(dá)到一定的濃度，藥物與靶蛋白結(jié)合的程度不斷增加，引起靶蛋白作用增強(qiáng)或減弱，導(dǎo)致下游信號(hào)通路的改變，進(jìn)而發(fā)揮出預(yù)期的藥物療效。沒能和靶蛋白結(jié)合的藥物，會(huì)經(jīng)過(guò)肝臟或腎臟被代謝蛋白轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的分子代謝物，也有的藥物會(huì)以原形的形態(tài)，通過(guò)尿液或糞便排出體外。至此，藥物在人體內(nèi)才算完成了一個(gè)循環(huán)。非口服藥，比如通過(guò)輸液或者注射進(jìn)入體內(nèi)的藥物，則是跳過(guò)了吸收過(guò)程直接進(jìn)入血液，通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。

從上述分析，我們不難發(fā)現(xiàn)許多藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物作用靶點(diǎn)蛋白都參與了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。而每個(gè)蛋白質(zhì)都是由不同的基因所編碼的，如果編碼蛋白質(zhì)的基因發(fā)生變異，導(dǎo)致該蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變或喪失原有的功能，從而影響對(duì)藥物的代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)功能，最終影響藥物的治療效果。因此，藥物體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物作用靶點(diǎn)基因的遺傳變異及其表達(dá)水平的變化可通過(guò)影響藥物的體內(nèi)濃度和敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)性個(gè)體差異，這是藥物相關(guān)基因檢測(cè)個(gè)體化應(yīng)用的理論基礎(chǔ)。

基因多態(tài)性檢測(cè)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥的關(guān)鍵

早在20世紀(jì)50年代，就有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，人們?cè)诓煌倪z傳背景下會(huì)發(fā)生用藥反應(yīng)差異，尤其是藥物代謝酶基因的差異會(huì)導(dǎo)致藥物發(fā)生不良反應(yīng)或者不能達(dá)到相應(yīng)的治療效果。在過(guò)去的20年間，隨著人類基因組計(jì)劃（HGP）和人類基因組單倍型圖譜計(jì)劃（HapMap）項(xiàng)目的順利完成，以及高通量基因分型技術(shù)的進(jìn)步，藥物基因組學(xué)領(lǐng)域得到了迅猛發(fā)展，越來(lái)越多的藥物基因組生物標(biāo)記物及其檢測(cè)方法相繼涌現(xiàn)。2015年美國(guó)率先提出精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃（PMI），我國(guó)也在2016年緊接著啟動(dòng)了國(guó)家重點(diǎn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展計(jì)劃。精準(zhǔn)醫(yī)療模式是以個(gè)體遺傳信息為基礎(chǔ)，結(jié)合環(huán)境因素，制定最適合的給藥方案，可實(shí)現(xiàn)療效最大化和毒副反應(yīng)最小化?；趥€(gè)體基因信息對(duì)疾病進(jìn)行診斷與治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要環(huán)節(jié)，因此，遺傳基因多態(tài)性的檢測(cè)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥的關(guān)鍵途徑，也是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的橋梁。

所謂遺傳多態(tài)性指的是人體基因序列中某一個(gè)堿基的遺傳變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。我們知道，人體DNA中儲(chǔ)存?zhèn)€體全部的遺傳信息，信息量巨大的DNA由一個(gè)又一個(gè)核苷酸組成，核苷酸又是由更小的單位——一般我們稱為“堿基”組成。千萬(wàn)不要小看這小小的堿基，單個(gè)堿基的遺傳變異可能會(huì)對(duì)我們的身體產(chǎn)生“蝴蝶效應(yīng)”般的巨大影響。單核苷酸多態(tài)性（SNPs）是人類基因組中最常見的遺傳變體，這些多態(tài)性具有廣泛的分布，并且可以在基因或mRNA的任何區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。單核苷酸多態(tài)性主要有兩種表現(xiàn)形式，一種是改變基因編碼，另一種是影響基因的翻譯、剪接、增強(qiáng)或抑制的效率，對(duì)基因表達(dá)水平具有功能意義?；虻倪z傳多態(tài)性可以改變參與藥物代謝的酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)和功能，影響藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄以及藥物-靶標(biāo)的相互作用。

權(quán)威機(jī)構(gòu)陸續(xù)頒布相關(guān)指南指導(dǎo)依據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果的臨床合理用藥，藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)是目前最權(quán)威、最完善的藥物基因組專用數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄了有關(guān)人類遺傳變異如何影響藥物反應(yīng)的信息。臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施應(yīng)用協(xié)會(huì)（CPIC）為臨床用藥提供藥物標(biāo)記物的循證指南。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)在140余種藥物的藥品標(biāo)簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標(biāo)記物42個(gè)。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委根據(jù)我國(guó)國(guó)情也于2015年頒布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》。目前可供參考的人體基因型和表型信息轉(zhuǎn)化進(jìn)行選擇和劑量調(diào)整的藥物主要包括抗腫瘤藥物、神經(jīng)精神類藥物和心血管類藥物等，具體到藥物則包括氯吡格雷、華法林、硝酸甘油、他克莫司、他莫昔芬、卡培他濱、異煙肼、辛伐他汀、伊立替康、卡馬西平、苯妥英、鉑類、吉西他濱等。

簡(jiǎn)單的抽血檢查即可檢測(cè)藥物相關(guān)基因

如今越來(lái)越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始開展藥物相關(guān)基因的檢測(cè)項(xiàng)目，測(cè)的正是人體的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。這種檢測(cè)做起來(lái)并不復(fù)雜，與普通血常規(guī)一樣，只要在用藥前抽一管靜脈血，測(cè)一下某個(gè)藥物相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，就能知道個(gè)體適不適合用這種藥物，甚至還能夠預(yù)測(cè)用完藥之后會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對(duì)單核苷酸多態(tài)性的研究已經(jīng)能夠支持對(duì)疾病易感性、對(duì)藥物敏感性和藥物不良反應(yīng)等領(lǐng)域的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，藥物相關(guān)基因檢測(cè)的檢測(cè)精度和可靠性不斷提高，其應(yīng)用場(chǎng)景也在逐漸拓展。藥物相關(guān)基因檢測(cè)最初主要用于藥物代謝酶的基因檢測(cè)，后來(lái)又逐步擴(kuò)展到藥物受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等方面。

如今，藥物相關(guān)基因檢測(cè)已成為指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥、評(píng)估嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)新藥研發(fā)和評(píng)價(jià)新藥的重要工具，甚至部分上市的新藥僅限于特定基因型的適應(yīng)癥個(gè)體使用。豐富的個(gè)體化用藥基因檢測(cè)項(xiàng)目的開展，能夠幫助醫(yī)生和患者提前預(yù)測(cè)用藥風(fēng)險(xiǎn)，或評(píng)估用藥療效，給予針對(duì)性的藥物品種或用藥劑量的調(diào)整，實(shí)現(xiàn)了用藥的“量體裁衣，因人施治”。