侯思源,王振霖

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科顱底外科中心,北京 100053)

垂體腺瘤(pituitary adenoma, PA)是鞍區(qū)常見的良性病變,是繼腦膜瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤之后第3常見的顱內(nèi)腫瘤,占15%～20%[1-2]。PA可發(fā)生于任何年齡的人群中,發(fā)病率約為(80～90)/10萬人,手術(shù)治療是目前最為肯定的根治性治療方法之一。然而,由于不同種類的PA患者具有復(fù)雜多樣的臨床特征,單純使用傳統(tǒng)的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)或評分系統(tǒng)來對其診斷、手術(shù)風險或術(shù)后結(jié)果進行分層預(yù)測具有很大的挑戰(zhàn)性。近年來,機器學(xué)習(xí)作為人工智能的重要研究領(lǐng)域,越來越多地被應(yīng)用于PA的診斷和治療等方面的研究中。與傳統(tǒng)研究方法不同的是,機器學(xué)習(xí)可以自動篩選變量,捕捉變量之間的非線性關(guān)系,從而提高預(yù)測能力[3]。本文擬對機器學(xué)習(xí)在PA研究中的應(yīng)用作一綜述。

1 機器學(xué)習(xí)概述

機器學(xué)習(xí)這一概念最早由計算機學(xué)家Arthur Samuel于1959年提出,是計算機科學(xué)的一個分支,依賴于多種計算機程序?qū)崿F(xiàn),所采用的常見算法包括支持向量機、K鄰近算法、樸素貝葉斯、隨機森林樹及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。如今已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中。臨床醫(yī)生利用數(shù)據(jù)進行發(fā)掘及分類,進而更準確地對疾病進行診斷、治療及預(yù)后預(yù)測。根據(jù)學(xué)習(xí)類型的不同,可分為監(jiān)督學(xué)習(xí)和非監(jiān)督學(xué)習(xí)。監(jiān)督學(xué)習(xí)的主要目的為分類和回歸,即通過對已進行標簽分類的訓(xùn)練數(shù)據(jù)學(xué)習(xí),識別觀察類別,進行模型訓(xùn)練,并將訓(xùn)練好的模型應(yīng)用于預(yù)測新的標簽數(shù)據(jù)中。非監(jiān)督機器學(xué)習(xí)則用來處理不具有分類標簽的數(shù)據(jù),目的在于尋找數(shù)據(jù)之間潛在的規(guī)律[4-5]。除此之外,半監(jiān)督學(xué)習(xí)是監(jiān)督學(xué)習(xí)與非監(jiān)督學(xué)習(xí)的融合,可以分析大量無標簽數(shù)據(jù),同時用少量的含有分類標簽的數(shù)據(jù)增強其識別能力[6]。近年來,逐漸被應(yīng)用于PA的研究領(lǐng)域,主要涉及PA的影像識別、手術(shù)并發(fā)癥和預(yù)后預(yù)測等。

2 機器學(xué)習(xí)在PA影像識別中的應(yīng)用

放射組學(xué)是一個快速發(fā)展的研究領(lǐng)域,即利用數(shù)學(xué)算法在醫(yī)學(xué)圖像中提取定量指標,不僅可以達到對圖像進行高級分析的目的,甚至可以提示腫瘤的基因表達,以協(xié)助臨床進行早期的疾病篩查、治療選擇并判斷預(yù)后[7],其有效性已在多種腫瘤中得到了證實,包括預(yù)測結(jié)直腸癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、非小細胞肺癌的預(yù)后等[8]。放射組學(xué)分析的主要步驟包括圖像的采集與重建、目標區(qū)域分割、特征提取與篩選以及模型的建立與驗證[7]。對于PA的影像識別而言,放射組學(xué)所提取的PA影像特征可分為4類,包括:腫瘤強度特征、腫瘤形狀和大小特征、腫瘤紋理特征和腫瘤小波特征[9]。通過對影像學(xué)資料中的信號進行分析,有助于對腫瘤的性質(zhì)、范圍和侵襲性等進行更加準確的判斷。 Niu等[10]于PA患者T1WI加權(quán)像中共提取了65個定量成像特征,經(jīng)過Lasso回歸及支持向量機模型的構(gòu)建,可于術(shù)前有效地判斷PA對海綿竇區(qū)域的侵襲性,并以Knosp分級體現(xiàn)。 Wang等[11]收集了105例經(jīng)病理診斷為PA的患者和100例經(jīng)病理診斷為Rathke囊腫的患者,通過提取MRI中的特征,分別利用4種機器學(xué)習(xí)的算法建立了用于術(shù)前區(qū)分PA和Rathke囊腫的模型。作者發(fā)現(xiàn)其中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的性能最佳,其準確率、敏感性和特異性分別為76.7%、73.9%、80.0%,曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.848。Zhao等[12]則進一步基于術(shù)前影像學(xué)特征聯(lián)合血液學(xué)指標,建立了鑒別垂體囊實性腺瘤與顱咽管瘤的模型,決策曲線分析顯示這一模型獲得了滿意的鑒別診斷效果,有助于術(shù)前對疾病進行準確的臨床診斷。由此提示放射組學(xué)使得術(shù)前對PA的影像識別成為了可能,甚至可以幫助術(shù)者在術(shù)前區(qū)分腫瘤的類型,了解侵襲情況,還可提示PA的亞型和增殖情況。Zhang等[9]利用此種方法成功地依靠影像學(xué)資料聯(lián)合臨床特征在術(shù)前區(qū)分了無功能PA中的零細胞腺瘤與其他亞型,從而為選擇治療方案提供了參考依據(jù)。Peng等[13]應(yīng)用支持向量機模型,通過分析PA患者的MRI圖像,精確地區(qū)分出不同的PA免疫組化亞型之間的差異,結(jié)果顯示,該模型在T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)良好,可為神經(jīng)外科醫(yī)生在術(shù)前的臨床決策提供潛在的指導(dǎo)。此外,Ugga等[14]通過統(tǒng)計89例接受鼻內(nèi)鏡下PA切除術(shù)的患者,應(yīng)用分析術(shù)前MRI中的紋理衍生參數(shù)及術(shù)后病理結(jié)果,首次提出應(yīng)用放射組學(xué)可有效預(yù)測垂體大腺瘤的ki-67增殖指數(shù),便于更準確地在術(shù)前進行病變分類,且有助于更集中、更高效地隨訪和長期管理。值得關(guān)注的是,上述兩項研究均認為T2WI序列對于模型的建立更具價值。Zeynalova等[15]的研究結(jié)果則進一步證實,與單序列模型比較,T2WI加權(quán)圖像更能預(yù)測垂體大腺瘤的質(zhì)地。在預(yù)測組織病理學(xué)方面,T2WI加權(quán)圖像似乎比T1WI和T1WI增強圖像包含了更多的鑒別信息。有研究認為這可能與腫瘤本身大小、特征有關(guān),其潛在的機制仍需進一步研究和驗證。

3 機器學(xué)習(xí)在預(yù)測PA術(shù)后并發(fā)癥中的應(yīng)用

機器學(xué)習(xí)在個性化醫(yī)療中的應(yīng)用日益增多,利用大數(shù)據(jù)集和預(yù)測模型使臨床醫(yī)生能夠更有信心地診斷、治療和判斷預(yù)后。與傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)基于因果假設(shè)的檢驗原理不同,機器學(xué)習(xí)對于模型的可解釋性關(guān)注較少,重點圍繞算法的交叉驗證及迭代改進,在數(shù)學(xué)上關(guān)注模型的預(yù)測性能和泛化,能夠發(fā)現(xiàn)變量之間的內(nèi)在聯(lián)系,其復(fù)雜性是傳統(tǒng)模型無法比擬的[6,16]。建立預(yù)測模型通常分為4個階段,包括:提出臨床問題、數(shù)據(jù)預(yù)處理、訓(xùn)練模型及模型驗證。對于PA來講,準確預(yù)測術(shù)后不良事件有助于提醒外科醫(yī)生更多地關(guān)注到有可能發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的患者[17]。Hollon等[18]在納入400例PA的回顧性隊列研究中,利用機器學(xué)習(xí)方法,建立了預(yù)測PA術(shù)后出現(xiàn)早期并發(fā)癥的模型,準確率高達87%,并篩選出了圍術(shù)期最低和最高血鈉濃度、年齡、體質(zhì)指數(shù)和存在庫欣病與否等重要變量。

PA術(shù)后低鈉血癥發(fā)生率為2.4%～23%[16,19],可表現(xiàn)為不同程度的頭痛、惡心、嘔吐、精神狀態(tài)改變、癲癇發(fā)作甚至死亡。相關(guān)研究表明,術(shù)后延遲低鈉血癥報告的發(fā)生率為3.6%～19.8%[20-21]。其多發(fā)生于術(shù)后第7天,使患者再入院率升高或延長住院時間。因此,預(yù)測術(shù)后低鈉血癥的發(fā)生有利于對重點人群進行監(jiān)測。既往的單中心回顧性研究對術(shù)后低鈉血癥的影響因素進行了探索,提出其危險因素可能包括術(shù)后腦脊液分流,心臟、腎臟及甲狀腺的基礎(chǔ)疾病等[19]。Cote等[21]則認為其發(fā)生可能與年齡、性別、腫瘤大小、血鈉水平及有無庫欣病相關(guān)。Patel等[20]進一步綜合了多項研究總結(jié)認為高齡、女性、庫欣病、高促甲狀腺激素水平為術(shù)后發(fā)生延遲性低鈉血癥的危險因素。總體而言,對于術(shù)后低鈉血癥的發(fā)生,各項研究得出的危險因素不甚相同,缺乏系統(tǒng)性的預(yù)測模型。Voglis報道應(yīng)用機器學(xué)習(xí)方法建立了術(shù)后低鈉血癥的預(yù)測模型,最終模型納入了10個預(yù)測變量,其中術(shù)前血清催乳素是最重要的預(yù)測指標,其次是術(shù)前血清胰島素樣生長因子1水平、體質(zhì)指數(shù)和術(shù)前血清鈉水平等。這項預(yù)測模型相比于傳統(tǒng)研究方法考慮到了各個危險因素之間的相互作用,能夠更加準確地預(yù)測術(shù)后低鈉血癥的發(fā)生[16]。

除低鈉血癥外,術(shù)中腦脊液漏的發(fā)生同樣不可忽視,持續(xù)性的腦脊液漏可導(dǎo)致頭痛、顱內(nèi)感染等。Staartjes等[22]基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測模型對術(shù)后腦脊液漏進行預(yù)測,結(jié)果提示鞍上Hardy等級高、既往手術(shù)史和年齡較大可能是預(yù)測腦脊液漏的關(guān)鍵因素。Tariciotti則應(yīng)用了5種不同的算法對238例PA患者術(shù)中腦脊液漏進行預(yù)測,其中隨機森林樹的預(yù)測性能優(yōu)于其他模型,研究認為重要的預(yù)測因素有激素水平、年齡、腫瘤直徑、體積、侵襲性、腫瘤橫徑與兩側(cè)海綿竇段頸內(nèi)動脈距離的比等[23]。

4 機器學(xué)習(xí)在預(yù)測PA患者預(yù)后中的應(yīng)用

大多數(shù)研究判斷PA術(shù)后復(fù)發(fā)的依據(jù)是基于PA全切除術(shù)后的隨訪期間復(fù)查的MRI以及術(shù)后恢復(fù)正常的激素水平再次升高。不同PA的復(fù)發(fā)率不同,泌乳素瘤及無功能腺瘤的復(fù)發(fā)率最高,庫欣病患者次之[24]。關(guān)于PA的術(shù)后復(fù)發(fā),絕大多數(shù)研究仍舊使用傳統(tǒng)的統(tǒng)計學(xué)方法來探索其危險因素。2018年,Lv等[25]開展了一項納入了270例PA患者的單中心研究,進行了長達10年的隨訪,通過多因素分析得出腫瘤大小、侵襲性和病理類型是預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的重要影響因素。而對于無功能腺瘤來講,患者的年齡、性別、腫瘤大小及侵襲性在一些研究中也被認為存在預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的價值[24,26]。為了更加準確地預(yù)測患者手術(shù)的預(yù)后結(jié)果,加強重點患者的管理和隨訪,有必要使用更為準確的方法來對PA患者的預(yù)后情況進行研究。

目前應(yīng)用于PA預(yù)后預(yù)測的研究多集中于庫欣病。Liu等[27]使用了決策樹、梯度增強決策樹、極限梯度提升等5種算法對北京協(xié)和醫(yī)院970例PA患者的術(shù)后復(fù)發(fā)情況進行了預(yù)測,其中隨機森林樹模型的預(yù)測性能最好[AUC=0.781,95%CI(0.706, 0.856)],最重要的預(yù)測變量包括年齡、術(shù)后晨血清皮質(zhì)醇最低點和術(shù)后晨促腎上腺皮質(zhì)激素水平最低點、術(shù)前晨促腎上腺皮質(zhì)激素水平、病程、術(shù)前血清皮質(zhì)醇水平、術(shù)前24 h尿游離皮質(zhì)醇水平和術(shù)后24 h尿游離皮質(zhì)醇水平最低點。Nadezhdina等[28]也采用了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對249例PA患者術(shù)后3年內(nèi)是否復(fù)發(fā)進行了預(yù)測,預(yù)測因素包括年齡、病程、MRI數(shù)據(jù)、術(shù)后晨促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平,其AUC為0.912。此外,Zoli等[29]回顧性分析了151例接受內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)治療庫欣病的PA患者,其研究終點結(jié)局為腫瘤徹底切除、術(shù)后緩解和疾病的長期控制。其使用K鄰近、支持向量機、梯度提升算法分別建立了預(yù)測模型,并根據(jù)AUC值調(diào)整算法,結(jié)果認為腫瘤大小、侵襲性和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌細胞的組織學(xué)是3個終點的主要預(yù)測因素。

在PA患者的預(yù)后方面,Fan通過對201例庫欣病PA術(shù)后患者隨訪,應(yīng)用開發(fā)并驗證了用于預(yù)測PA術(shù)后未達到立即緩解的患者是否會在長期隨訪中出現(xiàn)延遲緩解的模型,其AUC值為0.762,研究者認為這一模型有助于個體化治療策略的制定[30]。除庫欣病外,Qiao等[3]統(tǒng)計了2010—2018年患有生長激素型PA的833例患者,使用多種算法建立了預(yù)測術(shù)后6個月內(nèi)的內(nèi)分泌緩解模型。這些模型在99例來自另一院區(qū)的患者和52例來自第3家機構(gòu)的患者中進行了驗證,算法的C統(tǒng)計量高于傳統(tǒng)算法(P<0.001)。以上研究提示機器學(xué)習(xí)在PA患者預(yù)后方面可能存在著優(yōu)良的預(yù)測價值。

5 總結(jié)與展望

既往的研究顯示機器學(xué)習(xí)有更強的預(yù)測能力,目前已被廣泛應(yīng)用于PA的影像學(xué)判讀、術(shù)前評估、治療方案的制定、并發(fā)癥預(yù)判及術(shù)后緩解或復(fù)發(fā)的預(yù)測中,但機器學(xué)習(xí)的過程易受到數(shù)據(jù)缺失值的影響,結(jié)果往往解釋性較差。另外,由于樣本量、外部驗證的限制或缺乏統(tǒng)一的研究標準,在一定程度上制約了機器學(xué)習(xí)在PA診斷及預(yù)后預(yù)測方面的應(yīng)用。因此,未來應(yīng)以建立高質(zhì)量多中心的數(shù)據(jù)庫為目標,規(guī)范納入及排除標準,完善并統(tǒng)一臨床資料數(shù)據(jù),開發(fā)更為精準的預(yù)測模型并于臨床中進一步驗證,促進PA的規(guī)范化管理及精準治療。