王慶凱，黃金承，焦競(jìng)博，王東輝，宋振宇，鄭稼，金毅

（河南大學(xué)人民醫(yī)院·河南省人民醫(yī)院骨科，河南鄭州 450003）

假體周圍感染（periprosthetic joint infection,PJI）是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，盡管對(duì)于PJI的發(fā)病機(jī)制及生物膜的研究不斷實(shí)現(xiàn)新的突破，但是，PJI 的治療仍具有挑戰(zhàn)性，目前其治療方式主要有保留假體的清創(chuàng)聯(lián)合有效抗生素治療（debridement,antibiotics,irrigation and retention,DAIR）、一期翻修術(shù)及二期翻修術(shù)等［1～3］。在眾多治療方式中，使用含抗生素骨水泥占位器的二期翻修術(shù)被認(rèn)為是治療慢性PJI 的金標(biāo)準(zhǔn)，據(jù)報(bào)道，其成功率可達(dá)90%［4］。但是，有研究表明，既往對(duì)于二期翻修術(shù)成功率的定義存在缺陷，因?yàn)橛行㏄JI 患者并未接受第二階段翻修術(shù)，也有部分患者在接受再植術(shù)前由于再次感染進(jìn)行了額外的手術(shù)，顯然，此類患者是定義成功的關(guān)鍵因素［5］。二期翻修術(shù)的原則是通過徹底清創(chuàng)之后取出假體，然后置入含抗生素骨水泥占位器以維持局部高濃度抗生素的持續(xù)釋放，因此，二期翻修術(shù)在感染控制方面具有很大優(yōu)勢(shì)。但是，隨著局部抗生素濃度的降低及抗生素耐藥性的增加，無生物活性的骨水泥占位器仍是再次感染的重要原因［6］。而且有研究也表明，初次抗生素骨水泥間置術(shù)可能無法根除感染［7］。

PJI 成功治療的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是根除感染、解除疼痛及恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，然而，臨床結(jié)果顯示其治療結(jié)果卻不盡如人意，部分PJI 患者在治療過程中面臨持續(xù)感染或者再發(fā)感染的情況。因此，確定PJI 治療后失敗的可能危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義，因?yàn)檫@可能有助于提高PJI 患者的感染控制率?？股毓撬嚅g置術(shù)是二期翻修術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能否如期置入新的假體取決于關(guān)節(jié)感染得到有效控制。先前的研究致力于確定PJI 經(jīng)DAIR 或者二期翻修術(shù)后失敗的危險(xiǎn)因素，至于抗生素骨水泥間置術(shù)后再發(fā)感染的原因卻鮮有報(bào)道。本文回顧性分析2017 年1 月—2020 年7 月本院因PJI 行抗生素骨水泥間置術(shù)患者的臨床資料，旨在分析再發(fā)感染的危險(xiǎn)因素，提高感染控制成功率及二期翻修術(shù)再植率。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI 診斷明確患者，符合2011 年美國(guó)肌肉骨骼感染協(xié)會(huì)（Muscular Skeletal Infection Society,MSIS）診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）因PJI 行抗生素骨水泥間置術(shù)患者；（3）再次感染由本院確診或者符合2011 版MSIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）病歷數(shù)據(jù)及隨訪資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪時(shí)間＜2 年；（2）PJI 患者行DAIR 治療；（3）接受完整二期翻修術(shù)后再次感染；（4）PJI 診斷明確，未行手術(shù)治療；（5）再次感染未能證實(shí)。

1.2 一般資料

回顧性分析本院2017 年1 月—2020 年7 月收治的69 例PJI 患者的臨床資料，男31 例，女38 例，年齡38～86 歲，平均（64.1±12.4）歲；39 例為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，30 例為髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后。本研究獲河南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.3 手術(shù)方法

一期手術(shù)：患者麻醉成功后，切開暴露關(guān)節(jié)腔，留取關(guān)節(jié)液及病變組織送病原學(xué)檢查，若有竇道可一并切除，徹底清理假體周圍炎性壞死組織和膿性分泌物，直至顯露正常肌肉組織。術(shù)中取至少3 份不同部位組織進(jìn)行快速冰凍病理檢查和細(xì)菌培養(yǎng)。安全移除原假體后依次使用過氧化氫溶液、生理鹽水、聚維酮碘溶液和生理鹽水浸泡沖洗傷口至少15 min，給予患側(cè)關(guān)節(jié)徹底清創(chuàng)。然后手工制作相應(yīng)的活動(dòng)型骨水泥占位器，術(shù)前根據(jù)病原微生物培養(yǎng)結(jié)果選擇抗生素方案，如術(shù)前培養(yǎng)結(jié)果是革蘭陽(yáng)性菌或培養(yǎng)陰性，則每80 g 骨水泥中加入6 g 萬(wàn)古霉素和2 g 美羅培南；如術(shù)前培養(yǎng)結(jié)果是革蘭陰性菌，則每80 g 骨水泥加入2 g 萬(wàn)古霉素和6 g 美羅培南；如術(shù)前培養(yǎng)結(jié)果是混合感染，則每80 g 骨水泥加入4 g 萬(wàn)古霉素和4 g 美羅培南；如果術(shù)前培養(yǎng)結(jié)果是真菌，則每80 g 骨水泥加入8 g 兩性霉素B。置入占位器，待骨水泥凝固后檢查固定牢固，放置引流管，縫合切口。

兩期手術(shù)間處理：觀察切口滲出和局部腫脹情況，待局部炎性反應(yīng)消退，引流量＜50 ml/d 時(shí)拔除引流管，術(shù)后14～16 d 拆線。術(shù)后根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果靜脈應(yīng)用敏感抗生素1～2 周，如果培養(yǎng)結(jié)果為陰性，則使用萬(wàn)古霉素和左氧氟沙星。隨后口服敏感抗生素4 周，如果培養(yǎng)結(jié)果為陰性，則口服環(huán)丙沙星和利福平。經(jīng)過至少6 周的曠置間隔期，觀察患者臨床癥狀及炎性指標(biāo)（血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率）來確定患者感染得到控制，即感染癥狀消失，炎性指標(biāo)結(jié)果正常，

二期手術(shù)：一期術(shù)后6 周后，全身與局部情況穩(wěn)定，再次手術(shù)，去除占位器，清創(chuàng)，置入新的關(guān)節(jié)假體。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄患者臨床資料中多個(gè)潛在的預(yù)測(cè)變量，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)評(píng)分(American Society of Anesthesiologists,ASA) 等級(jí)、年齡校正的查爾森合并癥指數(shù)（age-adjusted Charlson Comorbidity Index,aCCI）評(píng)分、糖尿病、高血壓、冠心病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、既往感染史，既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史，存在竇道及微生物學(xué)檢查結(jié)果；其中，既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史指患者既往因假體無菌性松動(dòng)行一期翻修術(shù)。

根據(jù)患者抗生素骨水泥間置術(shù)后是否出現(xiàn)再次感染，將其分為再感染組和治愈組。治愈組定義為經(jīng)過至少2 年的隨訪時(shí)間，患者未發(fā)現(xiàn)任何重新感染的證據(jù)。再感染組定義為感染未能得到有效控制，出現(xiàn)再次感染的癥狀，滿足2011 版MSIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要增加抗生素治療或者是需要再次手術(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，資料呈正態(tài)分布時(shí)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；資料呈非正態(tài)分布時(shí)，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。等級(jí)資料兩組比較采用Mann-whitneyU檢驗(yàn)。并采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率并繪制生存曲線，采用Cox 回歸分析影響翻修后生存的因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床結(jié)果

所有患者均接受了完整隨訪，隨訪時(shí)間0.5～52.9個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為32.4 個(gè)月。69 例患者中，15例抗生素骨水泥間置術(shù)后出現(xiàn)了再次感染的情況，定義為再感染組，占21.7%，感染發(fā)生時(shí)間為術(shù)后0.5～9.1 個(gè)月，中位感染發(fā)生時(shí)間為術(shù)后2.2 個(gè)月；54 例患者經(jīng)過至少2 年的隨訪時(shí)間，未出現(xiàn)再次感染的情況，定義為治愈組，占78.3%。

再感染組15 例患者中，7 例再次行抗生素骨水泥間置術(shù)，2 例行DAIR 治療，2 例行截肢術(shù)，1 例患者死亡，3 例行保守治療。治愈組患者中，有38例接受了第二階段翻修術(shù)，16 例因自覺骨水泥假體功能良好未接受翻修術(shù)。

2.2 微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

一期圍手術(shù)期細(xì)菌培養(yǎng)兩組患者抗生素敏感性比較見表1，治愈組與于再感染組抗生素敏感性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。再感染組15 例患者細(xì)菌學(xué)檢測(cè)結(jié)果見表2，1 例微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果與術(shù)前相同，為復(fù)發(fā)感染；3 例抗生素骨水泥間置術(shù)前與再發(fā)感染后培養(yǎng)結(jié)果均為陰性；7 例微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果與術(shù)前不同；其余4 例于隨訪期間原手術(shù)切口出現(xiàn)竇道，因其符合2011 版MSIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以被納入再感染組。

表1 兩組部分患者抗生素敏感性（敏感菌株數(shù)/耐藥菌株數(shù)）比較

表2 15 例再感染患者微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

2.3 是否再感染的單因素分析

再感染組和治愈組資料的單項(xiàng)比較見表3，兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、吸煙史、飲酒史、ASA 等級(jí)、aCCI 評(píng)分、糖尿病、高血壓、冠心病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、既往感染史及微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。再感染組存在既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史的比率和竇道比率顯著高于治愈組（P＜0.05）。

表3 是否再發(fā)感染兩組患者的單因素分析

2.4 翻修后無感染生存分析

抗生素骨水泥間置術(shù)后1、5、10 個(gè)月無感染生存率分別為95.7%、81.2%、78.3%，Kaplan-Meier 生存曲線見圖1。

圖1 抗生素骨水泥間置術(shù)后無感染生存Kaplan-Meier 曲線。

以是否再感染為因變量，其他因素為自變行Cox模型分析結(jié)果見表4，既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史（HR=3.755,95%CI1.264～11.152,P=0.017），竇道（HR=2.834,95%CI1.018～7.885,P=0.046）是PJI 患者經(jīng)抗生素骨水泥間置術(shù)后再發(fā)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 是否再感染的Cox 分析結(jié)果

3 討 論

自從Borden 等［8］首次將抗生素骨水泥占位器應(yīng)用于二期翻修術(shù)以來，PJI 的治療成功率得到明顯提升。然而，既往報(bào)道二期翻修術(shù)成功率的研究多是關(guān)注接受再植術(shù)后患者的臨床結(jié)局，可能無法準(zhǔn)確反映其總體成功率，因此，不斷有學(xué)者提出二期翻修術(shù)的成功率需要重新認(rèn)識(shí)［9，10］。雖然全身和局部均持續(xù)應(yīng)用抗生素，部分患者抗生素骨水泥間置術(shù)后仍然會(huì)出現(xiàn)再次感染的癥狀［11］。針對(duì)此現(xiàn)象有研究可以提供一些合理的解釋，骨水泥占位器無生物活性的特點(diǎn)，可以使其成為病原菌形成生物膜并引起復(fù)發(fā)感染的潛在界面［6］。有研究也發(fā)現(xiàn)，在含有抗生素骨水泥的表面可以分離出具有生長(zhǎng)及形成生物膜能力的葡萄球菌［12］。其實(shí)，在患者接受第二階段翻修手術(shù)時(shí)，骨水泥占位器表面及關(guān)節(jié)內(nèi)局部軟組織是否仍然存在殘留病原菌目前尚不明確。

據(jù)報(bào)道葡萄球菌、革蘭氏陰性菌及腸球菌引起的PJI 治療后失敗率更高［13］。本研究結(jié)果也表明，葡萄球菌引起的PJI 抗生素骨水泥間置術(shù)后結(jié)果可能較差，15 例再發(fā)感染患者中，有6 例患者術(shù)前病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果為葡萄球菌，有研究提出以下解釋：金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌能夠在生物膜或真核細(xì)胞內(nèi)保持休眠和無癥狀狀態(tài)，在環(huán)境觸發(fā)（如輕微創(chuàng)傷或使用免疫抑制藥物）后，感染會(huì)變得活躍并出現(xiàn)癥狀［14］。作者發(fā)現(xiàn)抗生素骨水泥間置術(shù)后再感染組患者再發(fā)感染后病原學(xué)培養(yǎng)陰性結(jié)果較多（46.7%）。

本研究結(jié)果顯示，既往存在髖膝關(guān)節(jié)翻修史的PJI 患者經(jīng)抗生素骨水泥間置術(shù)后再發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)增高，這與既往研究一致，Shohat 等［15］也認(rèn)為既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史是DAIR 術(shù)后再發(fā)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)該因素與二期翻修術(shù)后再發(fā)感染也存在顯著相關(guān)性［16～18］。有學(xué)者認(rèn)為許多無菌性翻修其實(shí)是未能明確診斷的PJI［19］。作者也認(rèn)同該觀點(diǎn)的合理性，因?yàn)殡m然PJI 的診斷技術(shù)及診斷標(biāo)準(zhǔn)在不斷完善，但是目前尚沒有辦法對(duì)PJI 的診斷達(dá)到百分之百的準(zhǔn)確性。這也和Fehring 等［20］的結(jié)論不謀而合，他們的研究結(jié)果表明，既往存在感染史的PJI 患者治療后再發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)更高。

部分PJI 患者手術(shù)切口部位會(huì)出現(xiàn)竇道這一典型臨床體征，有研究表明，近1/3 PJI 患者存在竇道［21，22］。竇道不僅在PJI 的診斷中發(fā)揮著重要作用。近期研究證明，竇道形成與PJI 治療失敗存在顯著相關(guān)性［23］。很多研究結(jié)果均表明術(shù)前存在竇道的PJI 患者二期翻修術(shù)失敗率更高［23，24］。有學(xué)者認(rèn)為其原因是存在竇道的PJI 患者關(guān)節(jié)內(nèi)軟組織情況較差，因此在術(shù)中通常需要額外的操作［23］。但是，有研究也表明，竇道的存在不影響DAIR 手術(shù)的成功率，這可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)［25］。

本研究也存在一定的局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚；（2）本研究包括髖關(guān)節(jié)PJI 患者和膝關(guān)節(jié)PJI 患者，因此未納入兩者之間可能存在差異的危險(xiǎn)因素，如手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量等。鑒于抗生素骨水泥間置術(shù)對(duì)于二期翻修術(shù)的重要作用以及目前尚無其再發(fā)感染危險(xiǎn)因素的相關(guān)報(bào)道，因此，更多高質(zhì)量證據(jù)還有待進(jìn)一步的研究論證。

綜上所述，既往存在髖膝關(guān)節(jié)翻修史及存在竇道的PJI 患者經(jīng)抗生素骨水泥間置術(shù)后再發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，優(yōu)化該部分患者術(shù)前準(zhǔn)備可能有助于降低再次感染的發(fā)生率以及提高二期翻修術(shù)再植率。