曾憲林，李曼，謝永欣

龍巖市第二醫(yī)院血液風(fēng)濕科，福建龍巖 364000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因不明的的自身免疫性疾病，其表現(xiàn)以關(guān)節(jié)非化膿性炎癥為主。該病具有較高發(fā)病率，有關(guān)研究指出，20%患者在60歲以上發(fā)病，因此患者多見老年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[1]。目前臨床上對(duì)于該病的治療仍以藥物治療為主，老年患者對(duì)于非甾體類抗炎藥耐受性較差，且該類藥物療效并不理想，病情一旦發(fā)生反復(fù)，可能會(huì)引起患者關(guān)節(jié)功能障礙，甚至造成殘疾[2]。甲氨蝶呤目前是臨床上用來改善患者病情的抗風(fēng)濕藥物，該藥的治療原理為抑制體內(nèi)二氫葉酸還原酶的活性從而發(fā)揮治療作用，但起效較慢，也存在一定的藥物不良反應(yīng)[3]。艾拉莫德是一種新型抗風(fēng)濕藥物，可以有效抑制炎癥因子的分泌、免疫應(yīng)答以及基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，從而起到輔助治療的作用[4]。本研究隨機(jī)選擇2020年6月—2022年6月龍巖市第二醫(yī)院收治的120例老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，探討艾拉莫德輔助甲氨蝶呤治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇本院收治的120例老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法分組，每組60例。觀察組男39例，女21例；年齡64～81歲，平均（73.37±4.59）歲；病程9個(gè)月～23年，平均（12.54±2.48）年。對(duì)照組男36例，女24例；年齡63～79歲，平均（73.43±4.61）歲；病程8個(gè)月～24年，平均（12.47±2.46）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，年齡＞60歲；②接受治療前3個(gè)月患者未接受免疫抑制劑治療；③患者及家屬對(duì)本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①溝通障礙者；②合并嚴(yán)重臟器疾病者；③合并其他自身免疫系統(tǒng)疾病者；④對(duì)本研究用藥禁忌者。

1.3 方法

對(duì)照組接受甲氨蝶呤片（國藥準(zhǔn)字H19983205；規(guī)格：2.5 mg）治療，用法用量如下：甲氨蝶呤片用藥第1個(gè)月，服用1次/周，10 mg/次；1個(gè)月后，增加劑量至1次/周，12.5 mg/次，連續(xù)治療6個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加入艾拉莫德片（國藥準(zhǔn)字H20110084；規(guī)格：25 mg）治療。用法用量如下：艾拉莫德片口服，2次/d，25 mg/次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①對(duì)比兩組臨床療效。包括患者關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）水平。

②對(duì)比兩組骨代謝水平。采集空腹靜脈血，采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定血清總Ⅰ型前膠原氨基端前肽（serum total type Ⅰ procollagen amino terminal propeptide, TPⅠNP）水平。

③對(duì)比兩組血清相關(guān)炎癥指標(biāo)。采集空腹靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀測定C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）水平。

④對(duì)比兩組不良反應(yīng)。包括惡心、脫發(fā)、腹脹腹痛、食欲減退、白細(xì)胞減少等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用()表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療前，兩組關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及RF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及RF均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較()

表1 兩組患者臨床療效比較()

組別觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）t值P值關(guān)節(jié)疼痛數(shù)（個(gè)）治療前25.31±4.36 25.02±4.28 0.368 0.714治療后3.85±1.29 6.74±2.03 9.307＜0.001晨僵時(shí)間（min）治療前84.31±7.21 83.72±7.18 0.449 0.654治療后16.85±5.43 27.24±5.87 10.065＜0.001關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個(gè)）治療前18.61±3.25 18.82±3.43 0.344 0.731治療后3.05±0.49 4.71±1.32 9.132＜0.001 RF（IU/mL）治療前132.31±10.94 133.32±11.78 0.487 0.627治療后36.85±4.29 47.21±5.33 11.729＜0.001

2.2 兩組患者骨代謝水平變化比較

治療前，兩組TPⅠNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組TPⅠNP水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者骨代謝水平比較[()，ng/mL]

表2 兩組患者骨代謝水平比較[()，ng/mL]

組別觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）t值P值治療前26.15±4.78 25.93±4.57 0.258 0.797治療后43.25±4.49 37.12±4.12 7.792＜0.001

2.3 兩組患者血清相關(guān)炎癥指標(biāo)水平比較

治療前，兩組炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CRP、IL-6、ESR水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清相關(guān)炎癥指標(biāo)水平比較()

表3 兩組患者血清相關(guān)炎癥指標(biāo)水平比較()

組別觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）t值P值CRP（mg/L）治療前42.57±7.64 41.85±7.73 0.513 0.609治療后11.57±3.37 17.95±4.78 8.450＜0.001 IL-6（pg/mL）治療前24.85±4.21 24.32±4.18 0.692 0.490治療后7.21±2.35 13.85±3.42 12.395＜0.001 ESR（mm/h）治療前79.54±14.21 78.94±13.83 0.234 0.815治療后15.57±3.36 31.76±5.62 19.153＜0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.67%、13.33%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，對(duì)人體傷害較大，有慢性、對(duì)稱的特點(diǎn)，且病因不明確，影響指間、掌指、手腕各關(guān)節(jié)，極易造成患者多種不良癥狀，甚至致殘，失去勞動(dòng)能力[5]。根據(jù)以往研究資料顯示，該病患者引起關(guān)節(jié)功能障礙的主要原因在于骨破壞，進(jìn)而引起破骨加強(qiáng)以及成骨受到抑制，造成骨重建受到抑制[6]。該病治療難度較大，患者一旦患病往往需要長期服藥，早期接受積極治療后，患者癥狀可得到明顯改善和緩解，引起關(guān)節(jié)畸形概率較低；治療不及時(shí)或治療方案不合理，可能會(huì)引起關(guān)節(jié)變形、強(qiáng)直，累及患者頸椎及臟器血管[7]。

本研究中，治療后觀察組患者關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及RF水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說明艾拉莫德輔助甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果較為理想。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組TPⅠNP水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。說明聯(lián)合用藥可提高患者骨代謝水平。其原因在于甲氨蝶呤具有抑制二氫葉酸還原酶阻滯嘌呤和嘧啶核苷酸的生物合成功效，從而有效改善患者癥狀；該藥物還可對(duì)關(guān)節(jié)滑膜的炎癥和新生血管的生成起到抑制作用，對(duì)于疾病對(duì)骨關(guān)節(jié)的破壞起到延緩作用；但甲氨蝶呤的缺點(diǎn)是存在一定復(fù)發(fā)概率，且起效慢，不良反應(yīng)多[8-9]。觀察組引入艾拉莫德聯(lián)合治療，該藥可抑制滑膜因子的分泌與釋放，加速成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和成骨細(xì)胞的分化，升高TPⅠNP水平，逐步恢復(fù)關(guān)節(jié)損傷。兩藥聯(lián)合可以發(fā)揮協(xié)同作用，治療效果疊加，明顯縮短了癥狀緩解時(shí)間，降低破骨細(xì)胞與纖維樣細(xì)胞的活性，改善了關(guān)節(jié)的功能[10]。此外，與艾拉莫德對(duì)于核因子-κB活性的抑制作用有關(guān)，該藥可以有效抑制B細(xì)胞的功能，減少免疫球蛋白生成，從而緩解關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹程度，縮短晨僵時(shí)間[11]。

有研究結(jié)果顯示，炎癥因子水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情發(fā)展有密切聯(lián)系，炎癥因子水平的提高，會(huì)引起破骨細(xì)胞活化并產(chǎn)生增殖，進(jìn)一步刺激其分泌酸性蛋白水解酶，造成骨基質(zhì)降解加重以及活性物質(zhì)的聚集，引起病情的進(jìn)一步進(jìn)展[12]。不僅如此，炎癥因子的大量釋放會(huì)引起患者心功能損害，長此以往，大量的血管新生活性分子會(huì)為滑膜細(xì)胞的增殖提供營養(yǎng)，引起滑膜細(xì)胞的增生，反作用于炎癥因子，造成炎癥因子的持續(xù)釋放[13]。白細(xì)胞介素是一類促炎因子，在加重炎癥反應(yīng)方面有明顯作用，可以刺激破骨細(xì)胞的增殖與分化，進(jìn)而促進(jìn)骨吸收的發(fā)生[14-15]。對(duì)于患者心功能受損的現(xiàn)象，與氧化-抗氧化系統(tǒng)的失衡相關(guān)。本研究中，治療后觀察組CRP、IL-6、ESR水平低于對(duì)照組（P＜0.05），說明聯(lián)合用藥可有效降低血清炎癥指標(biāo)水平。原因在于艾拉莫德在抑制機(jī)體花生四烯酸的級(jí)聯(lián)反應(yīng)方面具有良好表現(xiàn)，可以有效降低前列腺素E2的水平，有助于自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能的提升，降低炎癥指標(biāo)水平[16-17]。本研究兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.67%、13.33%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其原因在于，甲氨蝶呤口服吸收良好，少部分經(jīng)過肝臟、胃腸道代謝，大部分經(jīng)腎代謝，大部分以原形排出，但由于老年患者自身狀況，此藥物在老年患者體內(nèi)的代謝緩慢，可能會(huì)引起諸多不良反應(yīng)。從結(jié)果可知，增加艾拉莫德也不會(huì)額外增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，說明艾拉莫德的安全性良好。在毛行子等[18]的研究中，A組和B組總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.20%、14.63%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.105，P＞0.05），與本研究結(jié)論一致，充分說明了聯(lián)合用藥的安全性。

綜上所述，艾拉莫德輔助治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果理想，顯著改善各項(xiàng)臨床指標(biāo)，改善骨代謝和降低炎癥指標(biāo)水平，且安全性良好。