左甜甜，劉靜，王瑩，聶黎行，昝珂，劉麗娜，劉芫汐，魏鋒，金紅宇，馬雙成

中國食品藥品檢定研究院 國家藥品監(jiān)督管理局中藥質(zhì)量研究與評價重點實驗室，北京 102629

中藥是中華民族的瑰寶，自古以來在預(yù)防和治療疾病中都發(fā)揮著重要作用。然而，中藥全產(chǎn)業(yè)鏈過程中可能會受到外源性有害殘留物的污染，包括重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素等。另一方面，隨著毒理學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸開始關(guān)注中藥毒性物質(zhì)的表征。有毒中藥分為大毒、有毒和小毒，包括含蒽醌類成分的有毒中藥何首烏、大黃和虎杖等，含吡咯里西啶生物堿類成分的有毒中藥千里光、款冬花、返魂草、佩蘭、野馬追和紫草等，含雷公藤甲素類的有毒中藥雷公藤、昆明山海棠和東北雷公藤等，含馬兜鈴酸類成分的有毒中藥馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、細(xì)辛和木通等，含檸檬苦素型四環(huán)三萜類成分的有毒中藥川楝和苦楝等。外源性有害物質(zhì)和有毒中藥中內(nèi)源性有毒成分影響了中藥品質(zhì)和用藥安全、中藥的應(yīng)用前景及中醫(yī)藥事業(yè)的健康發(fā)展。中藥安全性控制涉及外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分兩部分內(nèi)容。外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分雖然具有不同的毒性特點，但都需要以風(fēng)險控制的理念為核心，在科學(xué)的風(fēng)險評估基礎(chǔ)上通過建立檢驗檢測方法、提高標(biāo)準(zhǔn)、加強監(jiān)管來引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

風(fēng)險是指暴露某種特定因子后在特定條件對組織、系統(tǒng)或人群產(chǎn)生有害作用的概率。風(fēng)險評估是系統(tǒng)地采用科學(xué)技術(shù)，在特定環(huán)境下，對于某危害因素 產(chǎn)生（或?qū)a(chǎn)生）不良效應(yīng)的可能性和嚴(yán)重性的科學(xué)評價。食品藥品安全風(fēng)險評估是我國制定、修訂相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)，實施安全監(jiān)督管理的科學(xué)依據(jù)，評估結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性將直接影響食品安全監(jiān)管決策的科學(xué)性。然而，中藥作為藥品有其自身的特點，其使用（或暴露）情況不同于食品。因此，迫切需要建立符合中藥使用特點的外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分風(fēng)險評估技術(shù)體系。本研究對中藥中重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素等外源性有害物質(zhì)和馬兜鈴酸、吡咯里西啶生物堿為代表的內(nèi)源性有毒成分的健康風(fēng)險評估研究進展進行梳理，探索符合中藥使用特點的外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分風(fēng)險評估技術(shù)體系，為保證中藥臨床用藥安全及產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)健康發(fā)展提供參考。

1 中藥健康風(fēng)險評估概述

中藥中外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分風(fēng)險評估遵循風(fēng)險評估的基本程序，包括危害識別、危害特征描述、暴露評估和風(fēng)險特征描述4 個基本步驟。

1.1 危害識別和危害特征描述

危害識別和危害特征描述是風(fēng)險評估的前兩步。通過危害識別對有毒中藥中毒害成分的毒理狀況進行描述；通過危害特征描述對中藥中毒害成分的不良效應(yīng)特征進行定性或定量描述，確認(rèn)其劑量-反應(yīng)關(guān)系或健康指導(dǎo)值。對于大多數(shù)有權(quán)威數(shù)據(jù)的外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分，可以直接在綜合分析聯(lián)合國糧食和農(nóng)業(yè)組織（FAO）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、食品添加劑聯(lián)合專家委員會（JECFA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）等國際權(quán)威機構(gòu)最新的評估報告及數(shù)據(jù)，確定其健康指導(dǎo)值。

對于外源性有害物質(zhì)重金屬，鎘的健康指導(dǎo)值建議參照2010 年第73 次JECFA 會議WHO 推薦的每月可耐受攝入量（PTMI），為每千克體質(zhì)量25 μg·kg-1；汞的健康指導(dǎo)值建議參照WHO 推薦的汞的PTWI值，為每千克體質(zhì)量4 μg·kg-1；銅的健康指導(dǎo)值建議參照WHO 推薦的每日最大容許攝入量（PMTDI）值，為每千克體質(zhì)量500 μg·kg-1[1-4]。對于農(nóng)藥殘留，可通過檢索已有的、與評估相關(guān)的國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)獲得中藥中待評估農(nóng)藥的每日允許攝入量（ADI）和急性參考劑量（ARfD）。

對于尚未建立或已撤銷健康指導(dǎo)值的外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分（通常為致癌性化學(xué)物質(zhì)），可利用文獻報道或?qū)嶒灚@得的無可見有害作用水平（NOAEL）、基準(zhǔn)劑量下限（BMDL10）、50%腫瘤發(fā)生率（TD50）等毒理學(xué)劑量參數(shù)，根據(jù)上述風(fēng)險評估關(guān)鍵點中所確定的不確定系數(shù)，推算出健康指導(dǎo)值。例如，歐洲食品安全局（EFSA）報道以肝癌細(xì)胞為終點，外源性污染物黃曲霉毒素B1的BMDL10為每千克體質(zhì)量170 ng·kg-1；內(nèi)源性有毒成分馬兜鈴酸Ⅰ的TD50為每千克體質(zhì)量10 mg·kg-1；馬兜鈴酸Ⅱ?qū)δI臟的NOAEL 為每千克體質(zhì)量1.0 mg·kg-1；瑞德靈（riddelline）作為毒性最高的大環(huán)雙酯型吡咯里西啶生物堿，其BMDL10為每千克體質(zhì)量237 μg·kg-1[5-7]。

1.2 暴露評估

傳統(tǒng)的暴露評估多以膳食風(fēng)險評估為基礎(chǔ)，考慮的因素較為簡單，通過日攝入量（IR）、毒害成分的含量（C）、人體體質(zhì)量（W），按公式（1）初步計算暴露量（Exp）。

筆者團隊充分考慮中藥的臨床用藥特點，引入了中藥服用頻率（EF）、服用年限（Ed）、平均壽命天數(shù)（AT）及中藥組方中有害物質(zhì)煎煮等過程的轉(zhuǎn)移率（t，中成藥中t=100%），提出了適用于中藥日暴露量（EXP）的計算公式（2），適用于中藥中外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分的暴露量評估[8-10]。

式中，C為外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分的實測值；AT按每年365 d，共70年計算。

對于評估過程中所涉及的中藥特有的重要參數(shù)，包括EF、Ed、IR等，本課題組以風(fēng)險控制的科學(xué)理論為依據(jù)，通過總結(jié)多年實踐數(shù)據(jù)與經(jīng)驗、開展多省份普通居民入戶調(diào)查和醫(yī)院處方系統(tǒng)調(diào)查，經(jīng)過反復(fù)論證，確定參數(shù)。t的確定考慮了中藥材及飲片煎煮（提?。┖蠓玫挠盟幪攸c。

考慮到不同農(nóng)藥自身特點，建議分別計算農(nóng)藥殘留的急性暴露量（EXPa）和慢性暴露量（EXPc），對中藥中農(nóng)藥殘留進行暴露評估，按公式（3）、公式（4）計算[11]。

式中，LP為某品種中藥最大日消費量（kg·d-1）；HR為樣品中檢出此農(nóng)藥的P97.5百分位數(shù)（mg·kg-1），亦可采用田間實驗數(shù)據(jù)。

式中，I為平均日消費量（kg·d-1）；R為樣品中檢出此農(nóng)藥平均值（mg·kg-1）。

1.3 風(fēng)險特征描述

風(fēng)險特征描述是在危害識別、危害特征描述和暴露評估的基礎(chǔ)上，對評估結(jié)果進行綜合分析，描述危害對人群健康產(chǎn)生不良作用的風(fēng)險及其程度，以及評估過程中的不確定性，并向風(fēng)險管理者提出科學(xué)的建議。風(fēng)險特征描述通常是將暴露水平與健康指導(dǎo)值相比較，并對結(jié)果進行合理的解釋。左甜甜等[10]根據(jù)WHO 推薦的2 種風(fēng)險特征描述的方法，建議對已確立健康指導(dǎo)值的重金屬采用危害指數(shù)法（HI）進行風(fēng)險特征描述，對于尚未建立或已撤銷健康指導(dǎo)值的重金屬（多為致癌性重金屬）采用暴露限值（MOE）法進行風(fēng)險特征描述。王瑩等[11]采用HI 分別對農(nóng)藥殘留進行急性和慢性風(fēng)險特征描述。EFSA 提出MOE 法，按公式（5）對致肝癌性外源性污染物黃曲霉毒素B1致癌性風(fēng)險進行風(fēng)險特征描述[12]。

式中，MOE 為黃曲霉毒素B1的暴露限值；EXP為公式（2）計算得到的黃曲霉毒素B1的日暴露量。若MOE>10 000，則認(rèn)為黃曲霉毒素B1對公眾的健康風(fēng)險較低。

此外，JECFA 提出采用超額風(fēng)險法對黃曲霉毒素B1的致癌性風(fēng)險進行風(fēng)險特征描述。超額風(fēng)險為黃曲霉毒素B1暴露可能增加的肝癌病例數(shù)，可接受水平為百萬分之一，即認(rèn)為在每100萬人中增加1例癌癥病例風(fēng)險可接受。黃曲霉毒素B1超額風(fēng)險（PR）按公式（6）計算[13]。

式中，EXP為公式（2）計算得到的黃曲霉毒素B1的日暴露量；AP 為黃曲霉毒素B1的致癌作用強度。

考慮到內(nèi)源性有毒成分吡咯里西啶生物堿及馬兜鈴酸的強致癌性，建議采用公式（5）計算，基于MOE 法進行風(fēng)險特征描述[7]。

2 中藥中典型外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分風(fēng)險評估

2.1 外源性有害物質(zhì)

2.1.1 重金屬及有害元素 重金屬及有害元素為環(huán)境污染物，針對中藥中重金屬及有害元素的風(fēng)險評估，需充分考慮植物自身對元素的積累特性、環(huán)境背景值，并對經(jīng)濟發(fā)展情況、歷史背景、人文認(rèn)知作出必要的權(quán)重考慮。費毅琴等[14]結(jié)合《中藥中外源性有害殘留物安全風(fēng)險評估指導(dǎo)原則》及內(nèi)梅羅綜合污染指數(shù)法對37 種2427 批常用花、葉、全草、果實、種子類中藥材中重金屬殘留量進行篩查，從藥用部位分析，合格率為種子類>果實類>花類>全草類>葉類，其中山銀花、白花蛇舌草、穿心蓮、艾葉、青蒿、魚腥草、茵陳、廣金錢草8 個品種的重金屬及有害元素污染較嚴(yán)重，白花蛇舌草和山銀花中鎘，茵陳中砷，白花蛇舌草、穿心蓮、艾葉、青蒿、魚腥草、茵陳、廣金錢草中鉛的風(fēng)險需要被關(guān)注。聶黎行等[15]基于2010—2018 年國家藥品抽檢大數(shù)據(jù)，從分布情況、元素和劑型差異等角度分析了295 個品種15 000 余批中成藥中鉛、鎘、砷、汞、銅、鉻的殘留特征，并對14 787 批樣品和276 個品種通過靶標(biāo)危害系數(shù)（THQ）法進行健康風(fēng)險評估，結(jié)果表明，所有樣品各元素殘留值和THQ 均呈趨近于0 的偏態(tài)分布，部分樣品鉛、鎘、砷、汞、銅、鉻殘留值超過100 mg·kg-1，個別樣品鉛、砷、銅殘留值超過1000 mg·kg-1。其中，活血止痛散、五子衍宗丸、愈傷靈膠囊和接骨七厘散4 個品種的THQ>1。中成藥丸劑、膠囊劑、片劑、散劑，尤其是原粉制劑中汞、鉛、砷殘留及健康風(fēng)險應(yīng)引起關(guān)注?？紤]到重金屬毒性不僅與其在中藥中的絕對含量有關(guān)，更與實際被吸收的量密切相關(guān)，筆者團隊將生物可給性及生物有效性的概念納入中藥有毒有害物質(zhì)風(fēng)險評估的范疇中[16]。通過In vitroPBET 法，模擬胃腸消化對9 種72 批動物藥中重金屬的生物可給性進行考察，并應(yīng)用于風(fēng)險評估中，結(jié)果表明，重金屬在人工胃腸相中均未完全溶出，9 種動物藥中鉛、鎘、砷、汞、銅的生物可給性為1.5%～51.3%[17]。若采用重金屬的總含量進行風(fēng)險評估，烏梢蛇、蘄蛇、九香蟲、地龍、蜂房和全蝎的健康風(fēng)險不容忽視；然而，考慮重金屬的生物可給性后，所有批次動物藥重金屬的風(fēng)險均可接受。此外，筆者團隊基于所建立的In vitroPBET/Caco-2 細(xì)胞模型評價重金屬的生物有效性，并應(yīng)用于風(fēng)險評估中，經(jīng)過Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)運前，所有批次白花蛇舌草鎘的HI 值均大于1，健康風(fēng)險不可接受；Caco-2 細(xì)胞轉(zhuǎn)運后，3 批白花蛇舌草中鎘的HI值均≤1，風(fēng)險降低至安全范圍內(nèi)[18]。通過以上研究可見，風(fēng)險評估過程中不能忽視有毒有害物質(zhì)的生物可給性和生物利用度。

2.1.2 農(nóng)藥殘留 隨著野生中藥資源的日漸匱乏，人工栽培已經(jīng)成為中藥材的重要來源。為防治病、蟲、草害，規(guī)模化種植過程中需要使用農(nóng)藥，包括殺蟲劑、殺菌劑、除草劑、熏蒸劑及植物生長調(diào)節(jié)劑等，使中藥中農(nóng)藥殘留問題愈發(fā)嚴(yán)重。Wang 等[19]對常用的千余批樣本中農(nóng)藥殘留量進行監(jiān)測，初步發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥檢出率較高，但殘留水平低，超標(biāo)率并不高，其中花類和部分果實類藥材、部分多年生根與根莖類藥材檢出率高，風(fēng)險較大，且部分有禁用農(nóng)藥檢出。此外，本課題組通過2022 年國家藥品抽檢對52 批菊花樣品中禁用農(nóng)藥進行檢測，合格率僅為69.2%，其中甲拌磷和氟蟲腈超標(biāo)；同時，對于樣品中農(nóng)藥進行了多殘留測定，檢出除33 種禁限用農(nóng)藥外的化學(xué)農(nóng)藥68 種，結(jié)論為菊花中檢出農(nóng)藥殘留以微毒、低毒農(nóng)藥為主，但仍有高毒、劇毒禁用農(nóng)藥被檢出。采用國際通用的獸藥殘留風(fēng)險排序矩陣法對菊花中檢出農(nóng)藥風(fēng)險進行排序，菊花中含有拌磷或氟蟲腈2種高風(fēng)險農(nóng)藥、啶蟲脒等7種中風(fēng)險農(nóng)藥、戊唑醇等15種低風(fēng)險農(nóng)藥。

另有研究對600 余批中成藥樣品進行了農(nóng)藥殘留篩查，發(fā)現(xiàn)部分制劑污染情況較為嚴(yán)重[20]，其中，43批人參養(yǎng)榮丸中檢出16種農(nóng)藥（包含禁用農(nóng)藥）、50 批坤寶丸樣品中檢出6 種農(nóng)藥、137 批復(fù)方益肝靈系列制劑中檢出了11 種農(nóng)藥。筆者團隊通過2020 年國家藥品抽檢對16 批次益心酮片，以及其原料山楂葉提取物和山楂葉中農(nóng)藥殘留量進行測定和風(fēng)險評估，從檢出農(nóng)藥種類分析，山楂葉、山楂葉提取物和益心酮片中分別檢出農(nóng)藥20、25、31 種，檢出共有農(nóng)藥18種，益心酮片中多菌靈等14種農(nóng)藥的檢出率高達100%。對從藥材到提取物再到制劑的農(nóng)藥殘留轉(zhuǎn)移率進行考察發(fā)現(xiàn)，對于多菌靈等極性農(nóng)藥，藥材到制劑殘留量呈現(xiàn)增加趨勢；而對于菊酯類非極性農(nóng)藥，農(nóng)藥殘留量呈現(xiàn)降低趨勢，說明制劑中農(nóng)藥殘留問題不容忽視。風(fēng)險評估結(jié)果表明，山楂葉、山楂葉提取物和益心酮片中農(nóng)藥短期危害指數(shù)（HIa）和長期危害指數(shù)（HIc）均低于1，風(fēng)險尚可接受。

2.1.3 黃曲霉毒素 在采集、貯藏、制備、運輸、流通等全產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)中，如果管理不當(dāng)，中藥極易被黃曲霉毒素所污染，成為中藥材及中成藥制劑的安全隱患[21]。黃曲霉毒素是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的二氫呋喃香豆素類的衍生物，主要由黃曲霉、寄生曲霉、集峰曲霉和偽溜曲霉代謝產(chǎn)生。最常見的是黃曲霉毒素B1、黃曲霉毒素B2、黃曲霉毒素G1、黃曲霉毒素G2和黃曲霉毒素M1，其中黃曲霉毒素B1分布最廣、毒性和致癌性最強。劉麗娜等[22]對220余種常用中藥材、部分中成藥制劑（總計2100 批樣品）開展黃曲霉毒素篩查工作，結(jié)果表明，黃曲霉毒素雖然整體檢出率不高，但部分品種（包括部分藥食同源品種，如桃仁、酸棗仁、蓮子等）檢出率較高，其中蓮子的檢出率高達80%，風(fēng)險不容忽視。左甜甜等[23]通過考察動物藥中黃曲霉毒素B1的日暴露量及超額風(fēng)險，探索動物藥中黃曲霉毒B1進行定量風(fēng)險評估方法，結(jié)果動物藥的日暴露量為0.010～4.323 ng·kg-1，其中蜂房的超額風(fēng)險為每年每100萬人中發(fā)生1.3 例癌癥病例，風(fēng)險應(yīng)予以關(guān)注；其他動物藥的超額風(fēng)險均小于1，風(fēng)險可控。趙祥升等[24]對中藥中黃曲霉毒素B1的污染狀況進行文獻分析發(fā)現(xiàn)，149 種中藥（包含12 種動物藥、3 種發(fā)酵藥材）總計1168 批樣品中檢測到黃曲霉毒素B1。植物藥中種子類、果實類、根莖類藥材容易污染黃曲霉毒素B1。此外，國家藥品抽檢發(fā)現(xiàn)活血止痛制劑和舒筋定痛片2 個品種有黃曲霉毒素超標(biāo)的問題，活血止痛制劑問題較為嚴(yán)重，兩者處方均含有易霉變的土鱉蟲。

2.2 內(nèi)源性有毒成分

2.2.1 吡咯里西啶生物堿 吡咯里西啶生物堿廣泛分布于6000 多種植物中，多見于菊科、豆科、紫草科等，常用的中藥材包括紫草、千里光、款冬花、佩蘭、菊三七等[25-26]。近年來，吡咯里西啶生物堿及其相應(yīng)的氮氧化物已被證明具有多種毒理學(xué)效應(yīng)，包括肝毒性、遺傳毒性和致癌性等。WHO 將瑞德靈、百合堿、毛果天芥菜堿3 個吡咯里西啶生物堿列為2B 類致癌物（對人類可能致癌物）。含吡咯里西啶生物堿藥品的安全性已成為國內(nèi)外食品藥品監(jiān)管機構(gòu)共同關(guān)心的國際性議題。2016 年，歐洲藥品監(jiān)督管理局根據(jù)吡咯里西啶生物堿的致癌性，規(guī)定每日每千克體質(zhì)量攝入量不超過0.007 μg；2020年，歐盟對各種草藥、食品出臺新章程，規(guī)定其中吡咯里西啶生物堿總量不超過200 μg·kg-1?！吨袊幍洹?020 年版中對千里光項下阿多尼弗林堿含量作出規(guī)定，要求不得超過0.004%，即每克藥材中阿多尼弗林堿不得超過40 μg[27]。文獻報道對《中國藥典》2020 年版中386 種藥材的30 余種吡咯里西啶生物堿成分進行篩查發(fā)現(xiàn)，超出上述限值的藥材有18 種，其中紫草、款冬花、佩蘭、野馬追、千里光5 個品種超標(biāo)10 倍以上[28]。昝珂等[29-33]考慮中藥使用特點，采用MOE 法以瑞德靈的BMDL10值237 μg·kg-1為參照值計算得到蜂蜜、大薊、燈盞細(xì)辛、飛揚草、半枝蓮等藥材均存在安全風(fēng)險，基于代謝組和蛋白質(zhì)組學(xué)探索了佩蘭的肝毒性作用機制，發(fā)現(xiàn)佩蘭的肝毒性主要通過干擾糖脂代謝來實現(xiàn)[34]。值得注意的是，吡咯里西啶生物堿種類較多，其毒性大小不同，如果僅以簡單的總量或以毒性最強的瑞德靈予以控制未必適用于所有種類的中藥。進一步結(jié)合已有報道的化合物毒性數(shù)據(jù)，相對于瑞德靈的毒性分析出各個化合物的相對效力因子（REF），以瑞德靈為1.0，其他化合物的REF 為0.01～1.00，采用REF結(jié)合MOE 的方法對佩蘭進行風(fēng)險評估，得到其MOE值為600～1500，和佩蘭臨床報道毒性相一致。

2.2.2 馬兜鈴酸類成分 馬兜鈴酸是具有硝基菲結(jié)構(gòu)母核的一類天然產(chǎn)物，主要存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬和細(xì)辛屬植物中，具有腎毒性和致突變、致癌作用，屬于WHO 致癌物清單中的1 類致癌物，并屬于《評估和控制藥物中DNA 反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》[ICH M7（R1）]指南中提及的第1 類已知致突變致癌物。1993 年，比利時學(xué)者在《Lancet》報道了布魯塞爾地區(qū)有女性在服用含中草藥的減肥藥后發(fā)生嚴(yán)重腎毒性事件，引起了國內(nèi)外對含馬兜鈴酸中藥毒性的重視[35]。1999 年，But 等[36]在《Lancet》報道木通引起的類似病例很可能是關(guān)木通所致，同時提出須關(guān)注含關(guān)木通的中成藥品種，以及不應(yīng)繼續(xù)使用關(guān)木通。2003—2004年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局先后取消了關(guān)木通、廣防己和青木香的藥材標(biāo)準(zhǔn)，并對其他含有馬兜鈴酸的中藥也采取了監(jiān)管限制措施。聶黎行等[37]梳理了2010—2020 年中藥材及飲片中馬兜鈴酸類成分的相關(guān)研究報道，對12 個品種478 批中藥材（飲片）中的25 種馬兜鈴酸的分布特征進行了分析，結(jié)果顯示，12 個品種478 批中藥材（飲片）中共檢出25 種馬兜鈴酸類成分，整體來看，馬兜鈴酸Ⅰ含量最高、馬兜鈴內(nèi)酰胺F1含量最低；初步風(fēng)險評估結(jié)果顯示，11批細(xì)辛藥材中有1批樣品存在馬兜鈴酸Ⅰ安全風(fēng)險。

筆者團隊參考ICH M7（R1）指南的相關(guān)規(guī)定，初步提出馬兜鈴酸的限量制定策略，通過大量實驗研究并參考文獻報道，保證擬定限度具有充分合理的科學(xué)依據(jù)。本課題組根據(jù)實驗研究結(jié)果及文獻報道，考慮到馬兜鈴酸Ⅰ具有明顯且與劑量相關(guān)的腎毒性和致癌性，建議對其進行限量控制；考慮到盡管馬兜鈴酸Ⅱ的腎毒性和致癌性弱于馬兜鈴酸Ⅰ，但劑量過大、用藥時間過長仍具有腎損傷和致癌風(fēng)險，建議同樣對其進行限量控制。然而，考慮到馬兜鈴酸Ⅲa、馬兜鈴酸Ⅳa、馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅰ在動物實驗中未顯示出明顯的腎毒性和致癌性，故不建議對三者制定限量。本課題組根據(jù)長期毒性實驗結(jié)果及文獻報道，依據(jù)馬兜鈴酸Ⅱ?qū)δI臟的NOAEL為每千克體質(zhì)量1.0 mg·kg-1，以100 為安全因子（基于假設(shè)人類對該物質(zhì)的敏感度是實驗動物的10倍，同時人類個體間藥物敏感性差異是10 倍），參照《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》（ICH Q3D）以每日可接受攝入量（AI）的30%作為控制閾值，推算馬兜鈴酸Ⅱ限量；并以每千克體質(zhì)量10 mg·kg-1·d-1作為馬兜鈴酸Ⅰ的TD50值計算馬兜鈴酸Ⅰ的AI值。筆者團隊基于以上一系列研究起草了《中成藥中馬兜鈴酸研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

3 建議

3.1 進一步完善中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分點評估模型

近年來，符合中藥使用特點的確定性風(fēng)險評估技術(shù)體系日漸完善并指導(dǎo)了相關(guān)限量標(biāo)準(zhǔn)的制定。不同類型化合物的評估方法包括：1）對非致癌性物質(zhì)（包括非致癌性重金屬和農(nóng)藥殘留），通常采用HI 法進行風(fēng)險評估。重金屬通常具有積蓄作用，而農(nóng)藥殘留根據(jù)不同農(nóng)藥的特點可分為急性和慢性評估2 種情況。2）對于致癌性物質(zhì)（包括外源性污染物黃曲霉毒素和內(nèi)源性有毒成分吡咯里西啶生物堿、馬兜鈴酸等），通常采用MOE 法進行風(fēng)險評估。

健康風(fēng)險評估是制定限量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)，符合中藥使用特點的外源性和內(nèi)源性有毒成分風(fēng)險評估方法還需要進一步深入探索和完善：1）建議進一步基于體外消化模型等研究方法探索中藥不同服藥方式下污染物的生物可給性，并應(yīng)用于風(fēng)險評估中，提高不同類型中藥及復(fù)方制劑風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。2）傳統(tǒng)的中藥多通過水煎煮后取水煎液服用，中藥煎煮后有毒有害物質(zhì)的轉(zhuǎn)移率通常不足100%；且內(nèi)源性有毒成分可能會隨著煎煮溫度、料液比、煎煮時間等因素發(fā)生變化。例如，附子的毒性成分雙酯型生物堿遇水和長時間加熱后易分解為單酯型生物堿，毒性僅為雙酯型生物堿的1/4000～1/2000[38]。因此，建議進一步探索不同服藥方式下的中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分的轉(zhuǎn)移規(guī)律，并應(yīng)用于風(fēng)險評估中。3）考慮到中藥臨床使用情況復(fù)雜，不同藥物配伍、用藥方式、用藥周期、制劑劑型等對中藥的風(fēng)險均有一定的影響，建議進一步完善中藥消費模式調(diào)查，結(jié)合相關(guān)臨床因素，更加注重不同用藥方式（如短期急癥用藥與長期用藥）、用藥人群、用藥目的等數(shù)據(jù)的收集，明確藥物、機體和臨床用藥等層面的關(guān)聯(lián)性，獲得符合我國國情和居民特點的更為精確的評估參數(shù)。

3.2 探索中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分新型風(fēng)險評估模型

首先，考慮到不同人群或年齡階段所經(jīng)歷的風(fēng)險差異較大，多變性和隨機性貫穿健康風(fēng)險傳遞的全過程，導(dǎo)致中藥健康風(fēng)險評估具有不確定性和復(fù)雜性。概率風(fēng)險評估以盡可能定量化表征風(fēng)險評估中的不確定性和變異性對風(fēng)險評估造成的影響為出發(fā)點，提供了暴露風(fēng)險的范圍和可能性的估計，避免了健康風(fēng)險的高估或低估，促進風(fēng)險管理和政府決策的改進[39-40]。因此，建議進一步探索符合中藥使用特點的中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分概率風(fēng)險評估方法，更加科學(xué)、合理地評估相關(guān)風(fēng)險。第二，考慮到人體同時或先后暴露于多種污染物可能引起更高或者更低的聯(lián)合效應(yīng)[41]，WHO 國際化學(xué)品安全規(guī)劃署（IPCS）已為混合化合物的風(fēng)險評估制定了通用框架，強調(diào)不能忽視污染物聯(lián)合暴露所產(chǎn)生的累積健康風(fēng)險。建議進一步探索符合中藥使用特點的中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分累積風(fēng)險評估方法，包括探索符合中藥使用特點的累積風(fēng)險評估決策樹，并探索處在決策樹高端的生理藥代動力學(xué)模型（PBPK）方法，以期更好地推測毒害物質(zhì)人體安全參考劑量范圍，改善劑量反應(yīng)評估及暴露評估方法的準(zhǔn)確度和變異性，提高風(fēng)險評估的可信度，同時減少動物消耗及檢測成本和時間[42]。第三，建議構(gòu)建中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分風(fēng)險-效益評價體系，包括建立符合中藥使用特點的多準(zhǔn)則決策分析模型，綜合考慮中藥的安全性和有效性等多種因素，基于多準(zhǔn)則決策分析模型初步確定可能對效益和風(fēng)險產(chǎn)生影響的因子，建立效益和風(fēng)險指標(biāo)的價值樹，以所治療疾病的性質(zhì)、臨床療效、不良反應(yīng)等因素為代表，分別按其嚴(yán)重程度、持續(xù)時間和發(fā)生率的高低，對各項指標(biāo)分配權(quán)重，最后采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評分，得到風(fēng)險-效益比，并指導(dǎo)相關(guān)限量的制定。

3.3 建議完善中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分監(jiān)測數(shù)據(jù)庫

一方面，隨著對中藥安全風(fēng)險的不斷認(rèn)識，考慮到內(nèi)源性有毒成分活性和毒性并存的特殊性，建議逐漸形成毒性藥材安全性數(shù)據(jù)庫并體現(xiàn)中藥安全風(fēng)險的類別和級別。另一方面，通過近10 年的研究，藥檢系統(tǒng)及相關(guān)科研單位基于國家科技重大專項等課題、日常檢驗、藥品評價性抽檢工作已初步構(gòu)建了萬余批中藥材中外源性有害殘留物數(shù)據(jù)庫，迫切需要將這些數(shù)據(jù)加以梳理、整合并進一步完善。建議繼續(xù)積極建立和完善中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，科學(xué)選取監(jiān)測參數(shù)與檢測標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建中藥外源性有害物質(zhì)和內(nèi)源性有毒成分監(jiān)測系統(tǒng)，預(yù)警可能出現(xiàn)的潛在安全風(fēng)險，采用科學(xué)的風(fēng)險評估方法識別高風(fēng)險中藥品種，為中藥安全性監(jiān)管政策的制定提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支撐。