涂彩霞 ，任丹陽 ，李云巍 ，楊琰茗 ，沈建玲 ，劉 艷 ，劉 婷 ，李惠英 #（.昆明市兒童醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科，昆明 6508；.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，昆明 650500）

腹瀉是導(dǎo)致兒童發(fā)病和死亡的主要原因，尤其是5歲以下兒童[1]。全球每年約有70萬兒童死于腹瀉[2]。鋅是一種必需的微量元素，對(duì)免疫功能、生殖健康、兒童生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。研究表明，鋅是減少與急、慢性腹瀉相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的重要因素[1]。大量報(bào)道指出，補(bǔ)鋅治療可顯著縮短患兒的腹瀉持續(xù)時(shí)間，減少排便次數(shù)等[2—4]，有助于改善腹瀉患兒的臨床預(yù)后，減少?gòu)?fù)發(fā)。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)[5]及兒童腹瀉診療規(guī)范[6]等均建議在腹瀉患兒中進(jìn)行補(bǔ)鋅治療，并推薦每天補(bǔ)充鋅元素的量為：＜6 個(gè)月患兒補(bǔ)充10 mg，≥6 個(gè)月患兒補(bǔ)充20 mg，療程10～14 d。但眾所周知，由于鋅具有強(qiáng)烈的金屬味，易刺激胃腸道引起嘔吐。另外，2020年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)報(bào)道顯示，較低劑量的鋅對(duì)兒童腹瀉的治療效果不亞于標(biāo)準(zhǔn)劑量20 mg，但患兒的嘔吐率卻顯著降低，提示低劑量鋅同樣有效，且在減少嘔吐方面有優(yōu)勢(shì)[5]。因此，為探索不同劑量的鋅在治療兒童腹瀉的療效和安全性方面是否有差異，本研究擬開展不同劑量鋅治療兒童腹瀉的有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期在鋅治療兒童腹瀉方面為臨床提供參考，促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型本研究納入國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語種限定為英文。

1.1.2 研究人群

本研究納入急性腹瀉或持續(xù)性腹瀉患兒。腹瀉被定義為在過去24 h內(nèi)至少 3次稀便或液體大便[1]?；純翰幌薏∫蚝透篂a嚴(yán)重程度；年齡＜18 歲。排除以下情況：（1）嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良（身高/體重評(píng)分小于－3分）[5]；（2）嚴(yán)重脫水且在4～6 h 內(nèi)無法糾正；（3）嚴(yán)重肺炎；（4）嚴(yán)重的慢性疾病。

1.1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組患兒給予安慰劑或常規(guī)治療（口服補(bǔ)液鹽、輸液等）；鋅組患兒口服任何形式的鋅制劑，或在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用鋅制劑；療程均在14 d以內(nèi)。兩組患兒的基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：有效性主要結(jié)局指標(biāo)“腹瀉持續(xù)時(shí)間”和次要結(jié)局指標(biāo)“治療7 d后腹瀉率”，安全性主要結(jié)局指標(biāo)“嘔吐率”。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）鋅劑量不明確或無法分組的文獻(xiàn)；（3）治療方法不完整的文獻(xiàn)；（4）治療基線不一致的文獻(xiàn)；（5）無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.1.6 Meta分析分組

根據(jù)每日給予的鋅元素劑量不同分為以下4 個(gè)組：（1）＜20 mg組；（2）20 mg組；（3）＞20 mg組；（4）年齡≤12 個(gè)月時(shí)鋅＞10 mg 或年齡＞12 個(gè)月時(shí)鋅＞20 mg 組（兩組為臨床等效劑量，以下簡(jiǎn)稱“等劑量組”）。

若原文獻(xiàn)中使用鋅鹽，但未說明其相當(dāng)?shù)匿\元素含量時(shí)，按20 mg鋅鹽＜20 mg鋅元素分組[6]。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為：diarrhea、diarrhoea、zinc、child、pediatric、infant、adolescent。同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2022年10月。以PubMed為例的英文檢索式見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程（以PubMed為例）

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)本研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)。如遇分歧則由第3名研究者參與討論，做出最終選擇。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Handbook 6.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，由2名研究者獨(dú)立對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括隨機(jī)方法、分配隱藏、實(shí)施者和參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估中的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來源7個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目均分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不清楚[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan5.3 軟件繪制Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖并進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。當(dāng)異質(zhì)性（I2）≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。參考Cochrane Handbook 6.0[7]對(duì)均值（95%CI）數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，采用羅德惠等[8]推薦的方法對(duì)中值（范圍）、中間值（四分位數(shù)）等數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)404篇，經(jīng)篩選最終納入25項(xiàng)RCT[1—2，9—31]，均為英文文獻(xiàn)，涉及患兒8 618 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

25 項(xiàng)研究中，有3 項(xiàng)[19—20，22]未提及隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法；9 項(xiàng)[2，10，13—14，19—20，22，24，28]未提及分配是否隱藏；4項(xiàng)[2，10，19，21]未說明實(shí)施者和參與者是否雙盲，1 項(xiàng)[26]未設(shè)盲；15項(xiàng)[2，10—11，14，16—17，19—20，22—26，30—31]未說明結(jié)局評(píng)估是否設(shè)盲；數(shù)據(jù)均完整；無選擇性報(bào)告；其他偏倚均不清楚，詳見圖3、圖4。

圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚條圖

圖4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 腹瀉持續(xù)時(shí)間

（1）鋅元素＜20 mg 組：該指標(biāo)共納入7 項(xiàng)[2，9—14]RCT，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，鋅組患兒腹瀉持續(xù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.39，95%CI（－0.71，－0.08），P＝0.01]。但根據(jù)患兒年齡大小進(jìn)行亞組分析，在年齡＜6個(gè)月的亞組中，兩組患兒腹瀉持續(xù)時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝0.01，95%CI（－0.10，0.11），P＝0.88]，詳見圖5。

圖5 鋅元素＜20 mg組與對(duì)照組腹瀉持續(xù)時(shí)間的森林圖

（2）鋅元素20 mg組：該指標(biāo)共納入5項(xiàng)[15—19]RCT，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，鋅組患兒腹瀉持續(xù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.52，95%CI（－0.80，－0.23），P＝0.000 3]，詳見圖6。

圖6 鋅元素20 mg組與對(duì)照組腹瀉持續(xù)時(shí)間的森林圖

（3）鋅元素＞20 mg組：該指標(biāo)共納入6項(xiàng)[1，20—24]RCT，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，鋅組患兒腹瀉持續(xù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.83，95%CI（－1.39，－0.27），P＝0.004]，詳見圖7。

圖7 鋅元素＞20 mg組與對(duì)照組腹瀉持續(xù)時(shí)間的森林圖

（4）等劑量組：該指標(biāo)共納入3 項(xiàng)[25—27]RCT，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.62，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，鋅組患兒腹瀉持續(xù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.16，95%CI（－0.27，－0.06），P＝0.003]，詳見圖8。

圖8 等劑量組與對(duì)照組腹瀉持續(xù)時(shí)間的森林圖

2.3.2 治療7 d后腹瀉率

（1）鋅元素＜20 mg 組：該指標(biāo)共納入2 項(xiàng)[9，12]RCT，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.25，I2＝25%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療7 d 后腹瀉率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.28，95%CI（0.96，1.70），P＝0.09]，詳見圖9。

圖9 鋅元素＜20 mg 組與對(duì)照組治療7 d 后腹瀉率的森林圖

（2）鋅元素20 mg組：該指標(biāo)共納入2項(xiàng)[16，28]RCT，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療7 d后腹瀉率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.40，95%CI（0.15，1.01），P＝0.05]，詳見圖10。

圖10 鋅元素20 mg組與對(duì)照組治療7 d后腹瀉率的森林圖

（3）等劑量組：該指標(biāo)共納入3項(xiàng)[25，27，29]RCT，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.11，I2＝54%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療7 d后腹瀉率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.64，95%CI（0.28，1.44），P＝0.28]，詳見圖11。

圖11 等劑量組與對(duì)照組治療7 d后腹瀉率的森林圖

2.3.3 嘔吐率

（1）鋅元素＜20 mg 組：該指標(biāo)共納入5 項(xiàng)[9，11—12，14，30]RCT，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.42，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，鋅組患兒嘔吐率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.13，95%CI（1.68，2.70），P＜0.001]，詳見圖12。

圖12 鋅元素＜20 mg組與對(duì)照組嘔吐率的森林圖

（2）鋅元素20 mg組：該指標(biāo)共納入2項(xiàng)[16，28]RCT，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.76，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒嘔吐率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.78，95%CI（0.51，6.17），P＝0.36]，詳見圖13。

圖13 鋅元素20 mg組與對(duì)照組嘔吐率的森林圖

（3）鋅元素＞20 mg 組：該指標(biāo)共納入2 項(xiàng)[1，20]RCT，其中1項(xiàng)RCT[22]中兩組患兒均未發(fā)生嘔吐；另一項(xiàng)RCT[1]中，兩組患兒嘔吐率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（4）等劑量組：該指標(biāo)共納入4項(xiàng)[25—27，31]RCT，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.28，I2＝22%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，鋅組患兒嘔吐率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.84，95%CI（1.44，2.34），P＜0.001]，詳見圖14。

圖14 等劑量組與對(duì)照組嘔吐率的森林圖

2.4 敏感性分析

2.4.1 腹瀉持續(xù)時(shí)間

在鋅元素＜20 mg組中，分別剔除納入的研究后，異質(zhì)性仍較大，合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，結(jié)果較穩(wěn)健。當(dāng)根據(jù)患兒年齡進(jìn)行亞組分析時(shí)，在年齡1～60 個(gè)月亞組中，剔除Patro等[12]研究后，異質(zhì)性顯著降低（P＝0.10，I2＝52%）。在鋅元素20 mg 組中，對(duì)納入的研究分別逐一剔除后，異質(zhì)性仍較大，合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，結(jié)果較穩(wěn)健。當(dāng)同時(shí)剔除Dutta等[15]和Polat等[16]研究的低鋅組后，異質(zhì)性顯著降低（P＝0.85，I2＝0%）。在鋅元素＞20 mg 組中，對(duì)納入的研究分別逐一剔除，發(fā)現(xiàn)Dutta等[23]的研究是造成異質(zhì)性的主要來源，將其剔除后異質(zhì)性顯著降低（P＝0.23，I2＝29%），合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，結(jié)果較穩(wěn)健。在等劑量組中，對(duì)納入的研究分別逐一剔除，合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，結(jié)果較穩(wěn)健。

2.4.2 治療7 d后腹瀉率

在等劑量組中，對(duì)納入的研究分別逐一剔除，發(fā)現(xiàn)Bhatnagar等[25]的研究是造成異質(zhì)性的主要來源，將其剔除后異質(zhì)性顯著降低（P＝0.34，I2＝0%），合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，結(jié)果較穩(wěn)健。其余劑量組因僅納入2項(xiàng)研究，無法進(jìn)行敏感性分析。

2.4.3 嘔吐率

在鋅元素＜20 mg 組和等劑量組中，對(duì)納入的研究分別逐一剔除后，合并效應(yīng)量均未發(fā)生明顯變化，結(jié)果較穩(wěn)健。在鋅元素20 mg 組和鋅元素＞20 mg 組中，均僅納入2項(xiàng)研究，無法進(jìn)行敏感性分析。

3 討論

兒童腹瀉病是由多種病原、多種因素引起的以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c(diǎn)的一組疾病，發(fā)病率高、流行廣泛，嚴(yán)重危害兒童健康[6]。腹瀉可導(dǎo)致鋅等微量元素的大量丟失，而鋅在腸道中可發(fā)揮多重作用：可維持對(duì)腸道病原體的黏膜免疫反應(yīng)及腸上皮的完整性；可調(diào)節(jié)跨膜上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激腸細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，降低腸道通透性，積極調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥；還可限制由主要細(xì)胞內(nèi)途徑刺激引起的腸液流失[1]。因此，補(bǔ)鋅治療在腹瀉患兒中被廣泛應(yīng)用。目前，有關(guān)于鋅在腹瀉患兒中的療效及安全性的Meta分析[4]，但關(guān)于不同劑量鋅在腹瀉患兒中的療效及安全性的研究卻很罕見，Meta分析則未見報(bào)道。

本研究共納入25 項(xiàng)研究，共分為4 個(gè)劑量組，結(jié)果如下：（1）在腹瀉持續(xù)時(shí)間方面，4 個(gè)劑量組中的鋅組患兒腹瀉持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組，提示低劑量鋅同樣有效，與國(guó)內(nèi)大多研究一致[32—33]。國(guó)內(nèi)對(duì)患兒使用的鋅元素劑量偏低，較常見的劑量低于20 mg，但與對(duì)照組比較療效仍然較優(yōu)。在鋅元素＜20 mg組中的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，年齡＜6個(gè)月的患兒中，鋅組與對(duì)照組腹瀉持續(xù)時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Lazzerini 等[3]的研究結(jié)果一致，可能原因是該年齡段患兒受母乳影響較大，而母乳能夠?qū)Γ?個(gè)月的嬰兒提供足夠的鋅[9，14]，可能會(huì)導(dǎo)致外源性鋅的作用較弱。（2）在治療7 d后腹瀉率方面，3個(gè)劑量組中的鋅組與對(duì)照組治療7 d后腹瀉率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Lazzerini 等[3]的研究不一致。這一方面可能是納入的文獻(xiàn)較少；另一方面是因?yàn)榇蟛糠只純旱母篂a可在7 d內(nèi)恢復(fù)。（3）在嘔吐率方面，鋅元素＜20 mg組和等劑量組中，鋅組患兒的嘔吐率均顯著高于對(duì)照組，提示低劑量鋅同樣有增加嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)。而國(guó)內(nèi)鋅元素＜20 mg 時(shí)的嘔吐風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)果并不一致，一部分研究顯示鋅組和對(duì)照組的嘔吐率無顯著差異[32—33]；另一部分研究則表明嘔吐風(fēng)險(xiǎn)隨鋅劑量增加而增高[34]。值得注意的是，本研究的鋅元素20 mg組中，鋅組與對(duì)照組嘔吐率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)榧{入文獻(xiàn)較少（僅2篇）所致，結(jié)果有待驗(yàn)證。另外，異質(zhì)性和敏感性分析結(jié)果顯示，腹瀉持續(xù)時(shí)間除了等劑量組外，其余劑量組的Meta 分析結(jié)果均存在異質(zhì)性。其中，Polat 等[16]研究低鋅組產(chǎn)生異質(zhì)性的主要原因可能是由于該組中患兒的鋅水平極低（43%患兒的血鋅濃度＜10 μmol/L），對(duì)鋅的吸收較大，使得外源性鋅作用較強(qiáng)，驗(yàn)證了Lazzerini 等[3]的研究結(jié)論：在鋅極度缺乏和營(yíng)養(yǎng)不良的地區(qū)，鋅治療更有益。其余研究未找到產(chǎn)生異質(zhì)性的具體原因，但敏感性分析結(jié)果均無翻轉(zhuǎn)，提示結(jié)果穩(wěn)定可靠。綜上，本研究結(jié)果表明，低劑量鋅（鋅元素＜20 mg）治療兒童腹瀉同樣有效，但嘔吐風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。

本研究存在的局限性包括：（1）納入的研究在病因、腹瀉定義、腹瀉恢復(fù)定義、營(yíng)養(yǎng)狀況、脫水情況、基礎(chǔ)治療方法、納排標(biāo)準(zhǔn)、療程、結(jié)局指標(biāo)表示形式等方面不盡相同，可能存在一定偏倚；（2）個(gè)別劑量組納入文獻(xiàn)較少，結(jié)果可能存在偏倚；（3）存在一定異質(zhì)性，而未找到產(chǎn)生異質(zhì)性的具體原因；（4）由于文獻(xiàn)的局限，本研究無法進(jìn)行不同劑量間的直接比較。

總之，使用低劑量（＜20 mg）鋅可顯著縮短患兒腹瀉持續(xù)時(shí)間，但同時(shí)需警惕其增加嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)。鋅治療腹瀉患兒的有效性及安全性是否存在劑量依賴性，還需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)、雙盲、多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。